补体因子I制剂的制作方法

背景技术：1、补体因子i(cfi)是补体系统的可溶性蛋白，其通过裂解细胞结合的或流体相c3b和c4b来调节补体活化。它是一种可溶性糖蛋白，在人体血液中循环并用于维持补体系统的经典途径、凝集素途径和旁路途径之间的平衡。cfi失调、cfi突变和功能障碍以及cfi缺乏与涉及补体系统的疾病有关。需要可用于调节补体系统的药学上可接受的cfi制剂。本文提供了满足该需要的制剂。技术实现思路1、本公开提供了包含野生型补体因子i(cfi)或cfi变体及它们的融合蛋白的制剂。所提供的制剂稳定活性成分对抗急性应力，并允许以液体和冻干状态储存。还提供了制备这些制剂的方法以及使用这些制剂治疗疾病的方法。技术特征：1.一种包含野生型补体因子i(cfi)或其变体(cfi变体)的制剂，其中所述制剂包含缓冲剂、表面活性剂和张力调节剂。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含增量剂、冷冻保护剂和冻干保护剂中的一者或多者。3.根据权利要求1至2中任一项所述的制剂，其中所述cfi或其变体以约10mg/ml至约300mg/ml存在。4.根据权利要求1至2中任一项所述的制剂，其中所述cfi或其变体以约150mg/ml存在。5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂包括乙酸盐、组氨酸或琥珀酸盐。6.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂是乙酸钠、组氨酸盐酸盐或琥珀酸钠。7.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂以约1mm至约50mm存在。8.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80/20或泊洛沙姆f68。9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述表面活性剂以约0.001％v/v至约0.1％v/v存在。10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述表面活性剂以约0.01％v/v至约0.03％v/v存在。11.根据权利要求10所述的制剂，其中所述表面活性剂以约0.02％v/v存在。12.根据权利要求1至11中任一项所述的制剂，其中所述张力调节剂是山梨醇、海藻糖、氯化钠或精氨酸盐酸盐。13.根据权利要求1至12中任一项所述的制剂，其中所述增量剂是海藻糖或甘氨酸。14.根据权利要求12所述的制剂，其中所述山梨醇以约1％v/v至约10％v/v存在。15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述山梨醇以约5％v/v存在。16.根据权利要求12所述的制剂，其中所述海藻糖以约1％v/v至约15％v/v存在。17.根据权利要求16所述的制剂，其中所述海藻糖以约10％v/v存在。18.根据权利要求12所述的制剂，其中所述氯化钠以约1mm至约500mm存在。19.根据权利要求18所述的制剂，其中所述氯化钠以约150mm存在。20.根据权利要求12所述的制剂，其中所述精氨酸盐酸盐以约10mm至约200mm存在。21.根据权利要求20所述的制剂，其中所述精氨酸盐酸盐以约70mm存在。22.根据权利要求20所述的制剂，其中所述精氨酸盐酸盐以约135mm存在。23.根据权利要求13所述的制剂，其中所述甘氨酸以约1％v/v至约5％v/v存在。24.根据权利要求23所述的制剂，其中所述甘氨酸以约2％存在。25.根据权利要求13所述的制剂，其中所述甘氨酸以约1mm至约100mm存在。26.根据权利要求25所述的制剂，其中所述甘氨酸以60mm存在。27.根据权利要求2至26中任一项所述的制剂，其中所述冷冻保护剂或冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、甘氨酸、山梨醇、海藻糖、蔗糖或甘露醇。28.根据权利要求27所述的制剂，其中所述葡萄糖以约1％v/v至约10％v/v存在。29.根据权利要求28所述的制剂，其中所述葡萄糖以约4％v/v存在。30.根据权利要求27所述的制剂，其中所述蔗糖以约1％v/v至约10％v/v存在。31.根据权利要求28所述的制剂，其中所述蔗糖以约4％v/v存在。32.根据权利要求28所述的制剂，其中所述蔗糖以约5％v/v存在。33.根据权利要求28所述的制剂，其中所述蔗糖以约8％v/v存在。34.根据权利要求27所述的制剂，其中所述甘氨酸以约50mm至约150mm存在。35.根据权利要求34所述的制剂，其中所述甘氨酸以约120mm存在。36.根据权利要求27所述的制剂，其中所述海藻糖以约1％v/v至约10％v/v存在。37.根据权利要求36所述的制剂，其中所述海藻糖以约4％v/v存在。38.根据权利要求27所述的制剂，其中所述甘露醇以约1mm至约100mm存在。39.根据权利要求38所述的制剂，其中所述甘露醇以约60mm存在。40.根据权利要求27所述的制剂，其中所述山梨醇以约1％v/v至约5％v/v存在。41.根据权利要求40所述的制剂，其中所述山梨醇以约2.5％v/v存在。42.根据权利要求1至41中任一项所述的制剂，其中所述制剂选自表2.2或表3.3中所示的制剂。43.根据权利要求1至42中任一项所述的制剂，其中所述制剂是固体形式。44.根据权利要求1至42中任一项所述的制剂，其中所述制剂是冻干形式。45.根据权利要求1至42中任一项所述的制剂，其中所述制剂是液体形式。46.根据权利要求1至45中任一项所述的制剂，其中所述制剂在-80℃+/-2℃、-20℃+/-2℃、0℃+/-2℃、4℃+/-2℃、25℃+/-2℃、37℃+/-2℃、45℃+/-2℃或60℃+/-2℃中的任何一者或多者下是稳定的。47.根据权利要求1至46中任一项所述的制剂，其中所述制剂稳定达至少1周、至少1个月或至少1年。48.根据权利要求1至47中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含野生型cfi。49.根据权利要求1至47中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含cfi变体，所述cfi变体包含相对于野生型cfi的至少一个修饰，其中所述cfi变体能够调节补体系统，并且其中所述cfi变体与所述野生型cfi相比具有至少一种改善的特征。50.根据权利要求49所述的制剂，其中所述改善的特征选自半衰期或生物利用度增加，或活性、底物特异性、效力、底物亲和力、辅因子亲和力和催化能力中的任何一者或多者增加或降低。51.根据权利要求50所述的制剂，其中所述改善的特征是活性增加。52.根据权利要求51所述的制剂，其中与野生型cfi相比，所述活性增加包括c3b和/或c4b的裂解增加。53.根据权利要求49所述的制剂，其中所述cfi变体包含与野生型cfi相对应的至少一个修饰，所述野生型cfi具有seq id no:1或seqid no:5中所示的氨基酸序列。54.根据权利要求49所述的制剂，其中所述cfi变体选自表2中所示的那些变体。55.根据权利要求1至54中任一项所述的制剂，其中所述野生型cfi或cfi变体是融合构建体的第一组分，所述融合构建体包含第一组分和至少第二组分，并且所述野生型cfi或cfi变体融合至所述第二组分。56.根据权利要求55所述的制剂，其中所述融合构建体的所述第二组分是蛋白质。57.根据权利要求55至56中任一项所述的制剂，其中所述融合构建体的所述第二组分是半衰期延长物。58.根据权利要求57所述的制剂，其中所述半衰期延长物是修饰的白蛋白或白蛋白衍生物。59.根据权利要求57所述的制剂，其中所述半衰期延长物是野生型白蛋白。60.根据权利要求57所述的制剂，其中所述半衰期延长物是人血清白蛋白或其变体。61.根据权利要求60所述的制剂，其中所述融合构建体包含seq id no:21的氨基酸序列。62.一种包含融合构建体的制剂，所述融合构建体包含野生型cfi或其变体(cfi变体)，其中所述野生型cfi或cfi变体融合至人血清白蛋白，并且所述制剂选自表2.2或表3.3中所示的那些制剂。63.根据权利要求62所述的制剂，其中所述融合构建体包含seq id no:21的氨基酸序列。64.一种用于治疗对其有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至63所述的制剂中的任一制剂。65.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症是眼部病症。66.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症是非眼部病症。67.根据权利要求64至66中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。68.根据权利要求64至67中任一项所述的方法，其中施用途径是皮下施用。69.根据权利要求64至67中任一项所述的方法，其中所述施用途径是静脉内施用。技术总结本文提供了包含野生型补体因子I(CFI)及其变体的药学上可接受的制剂；在一些实施方案中，该野生型CFI及其变体是融合构建体例如包含人血清白蛋白的融合构建体的一部分。这些制剂在以液体或冻干状态储存期间稳定CFI对抗急性应力。还提供了制备这些制剂的方法以及使用这些制剂治疗疾病的方法。技术研发人员：单兵,B·D·康诺利,S·巴兰,A·查特吉受保护的技术使用者：弗特克斯药品有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/15