修饰的BoNT/A用于颈肌张力障碍的治疗的制作方法

本发明涉及颈肌张力障碍的治疗。背景技术：1、颈肌张力障碍(也称为痉挛性斜颈)是一种慢性神经运动障碍，通常与极度疼痛相关。该疾患导致受影响受试者的颈部不自主地向左、向右、向上和/或向下转动。在肌张力障碍运动期间，主动肌和拮抗肌可能同时收缩。2、这种疾患通常表现出相对轻微的症状，例如发病时持续几个月的非视觉可见的头部震颤。其他早期/进行性症状可包括突然运动的头部转动、拉动和/或倾斜。然而，进一步早期/进行性症状通常包括持续/长时间的不自主头部定位。在达到平台期之前，不自主的颈部肌肉痉挛的频率和强度倾向于随着时间的推移而增加。患有颈肌张力障碍的受试者还可能经历肌肉肥大、颈部疼痛、构音障碍和/或震颤。3、颈肌张力障碍的症状可能涉及受试者的任何颈部肌肉，并且头部姿势可能会不同。通常，与颈肌张力障碍相关的最常见的异常姿势是下巴向肩膀方向扭转，导致头部向侧面旋转(斜颈)。与颈肌张力障碍相关的其他异常姿势可包括屈颈(anterocollis)(头部向前倾斜)、伸颈(retrocollis)(头部向后倾斜)或侧颈(laterocollis)(头部向一侧倾斜)。也可能发生头部在肩膀上的前矢状移位(向前移位)或后矢状移位(向后移位)。然而，最常见的是，颈肌张力障碍呈现出复杂的症状，其中受试者表现出多个角度的头部运动。4、目前的治疗选择包括口服药物(例如多巴胺阻滞剂)、深部脑刺激、肉毒杆菌神经毒素和选择性去神经手术，去除触发肌肉收缩的神经。传统的口服药物与许多严重的副作用相关，而深部脑刺激和去神经手术是侵入性的，具有相关并发症的风险，和/或可能无效。5、是治疗颈肌张力障碍的传统血清型a型肉毒杆菌神经毒素(bont/a)的一个示例，它是含有从a型肉毒杆菌(clostridium botulinum)中分离和纯化的药物物质bont/a血凝素复合物(btx-a-hac)的医药产品。市场上还有其他几种由肉毒杆菌(clostridium botulinum)天然产生的医药bont/a产品(例如和)。6、通过麻痹肌张力障碍的拮抗肌，bont/a可以允许主动肌自由活动。更详细地说，bont/a选择性抑制突触前神经末梢释放乙酰胆碱，从而阻断神经肌肉接头处的胆碱能传递，从而诱导肌肉收缩和肌张力的降低，导致注射肌肉的放松。然而，目前可获得的bont/a产品的作用持续时间约为12至14周，此时新的神经末梢萌芽，使神经功能恢复正常，原有症状重新出现。因此，为了保持效果，需要定期重复注射。因此，考虑到病症的慢性特征和需要长期治疗的特性，bont/a注射的频率是治疗颈肌张力障碍的一个重要考虑因素。事实上，这会影响对患者和护理人员涉及的直接和间接健康成本、医院/诊所内注射的组织工作、以及最重要的是影响患者的生活质量。7、被批准用于治疗颈肌张力障碍，每个治疗疗程的最大总剂量为1,000单位(见图1)。临床医生需要向受试者的颈部肌肉施用每个治疗疗程的总剂量上限为1,000单位。临床医生在治疗患者期间被迫做出艰难的选择。换句话说，在常规治疗方案中，临床医生必须在多种不同肌肉处找到可施用的相对较低的bont/a总量(1,000单位-bont/a的高毒性性质所必需)和有效量之间的平衡。因此，某些肌肉被忽视，而其他肌肉则接受次优量的bont/a，从而导致次优治疗。8、此外，传统的颈肌张力障碍治疗方案很复杂，导致临床医生给药剂量不足，以尽量避免对患者的毒性。因此，需要一种方便、安全和有效的在治疗疗程中可以向受影响的颈部肌肉施用的单剂量单位以及对单位数量的相应指南(例如，包括每块肌肉的注射部位的数量)，而不会由此产生患者毒性。9、总之，需要改进的颈肌张力障碍的治疗，允许采用以患者为中心的个体化方法，根据目标临床模式定制治疗，允许根据颈肌张力障碍的分布、范围和严重程度对受影响的颈部肌肉的不同组合进行注射，同时避免毒性并提供更持久的治疗(导致施用频率降低)。10、本发明克服了一个或多个上述问题。技术实现思路1、本发明人惊奇地发现修饰的bont/a在治疗颈肌张力障碍中特别有用。修饰的bont/a可以包含bont/a轻链和易位结构域以及bont/b受体结合结构域(hc结构域)，这导致修饰的bont/a表现出在施用部位的滞留增加(减少从施用部位的扩散)和/或作用持续时间增加(例如6-9个月)。或者，修饰的bont/a可包含表面暴露的氨基酸残基的一个或多个修饰，导致净正电荷增加。增加的电荷促进多肽与阴离子细胞外成分之间的静电相互作用，从而促进多肽与细胞表面之间的结合。反过来，这也增加了在施用部位的滞留(减少从施用部位的扩散)和/或导致作用持续时间增加(例如6-9个月)。2、有利地，与未修饰的bont/a(例如)相比，修饰的bont/a具有改进的安全性。这种改进的安全性可以通过本文所述的修饰的bont/a的高安全性比来表达。3、基于本文的临床前和临床数据(参见实施例)，已经显示可以向受试者施用更高总量的修饰的bont/a，同时实现与未修饰的bont/a(例如)类似的安全性，尽管在如此高的剂量下。因此，在治疗颈肌张力障碍中，在达到最大总剂量之前，可以注射更多修饰的bont/a和/或可以在更多数量的颈部肌肉/部位处注射。这是一个重要且有利的发现，提供了改进的颈肌张力障碍治疗，同时为临床医生提供了更广泛的治疗选择。治疗可以得到改进，是因为与用未修饰的bont/a(例如)治疗相比，它提供了更持久的治疗(导致施用频率减少)和/或能够针对受试者进行定制和/或导致受试者的生活质量改善。因此，与常规治疗方案相比，本发明的治疗得到改进。4、此外，本发明提供了方便、安全且有效的可在单次治疗中安全施用的单个单位剂量以及总(最大)剂量。本发明还提供了对可以向颈部肌肉施用所述单位剂量的次数的相应指南(例如，包括每块肌肉的注射部位的数量)，而不导致患者毒性。因此，根据本发明的颈肌张力障碍的治疗对于临床医生而言简单得多并且有助于避免给药剂量不足和/或剂量过量。此外，与传统的颈肌张力障碍治疗相比，根据本发明的治疗对患者来说更加满意，因为它更好地根据患者的需要定制。技术特征：1.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，用于治疗颈肌张力障碍的用途，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，其中修饰的bont/a通过单位剂量750pg至17,000pg的修饰的bont/a的方式进行施用，2.一种修饰的bont/a，其用于治疗受试者的颈肌张力障碍的用途，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seq id no:2)治疗的持续时间更长，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，3.一种治疗颈肌张力障碍的方法，所述方法包括通过肌内注射向受试者受影响的颈部肌肉施用修饰的bont/a，4.一种治疗受试者颈肌张力障碍的方法，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seqid no：2)治疗的持续时间更长，所述方法包括通过肌内注射向受试者受影响的颈部肌肉施用修饰的bont/a，5.修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制备用于治疗颈肌张力障碍的药物中的用途，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，6.修饰的bont/a在制备用于治疗受试者的颈肌张力障碍的药物中的用途，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seq id no：2)治疗的持续时间更长，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，7.根据权利要求1或权利要求2所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求3或权利要求4所述的方法、或根据权利要求5或权利要求6所述的用途，其中施用的总剂量为5,250pg至170,000pg，优选7,000pg至160,000pg。8.根据前述权利要求中任一项所述的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述单位剂量是1,000pg至16,000pg。9.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或用途，其中在治疗期间施用的总剂量为高达160,000pg的修饰的bont/a。10.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a在单个注射部位或在两个或更多个注射部位(例如两个注射部位)施用于受影响的颈部肌肉。11.根据权利要求10所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中所述修饰的bont/a以每个注射部位750-4,000pg(优选1,000pg或2,000pg)的单位剂量施用。12.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其用于治疗颈肌张力障碍的用途，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，13.一种修饰的bont/a，其用于治疗受试者的颈肌张力障碍的用途，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seq id no:2)治疗的持续时间更长，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，14.一种治疗颈肌张力障碍的方法，所述方法包括通过肌内注射向受试者受影响的颈部肌肉施用修饰的bont/a，15.一种治疗受试者颈肌张力障碍的方法，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seqid no：2)治疗的持续时间更长，所述方法包括通过肌内注射向受试者受影响的颈部肌肉施用修饰的bont/a，16.修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制备用于治疗颈肌张力障碍的药物中的用途，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，17.修饰的bont/a在制备用于治疗受试者的颈肌张力障碍的药物中的用途，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seq id no：2)治疗的持续时间更长，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，18.根据权利要求12或权利要求13所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求14或权利要求15所述的方法、或根据权利要求16或权利要求17所述的修饰的bont/a的用途，其中施用的总剂量为217u至7,070u，优选294u至6,660u。19.根据权利要求12、13或18中任一项所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求14、15或18中任一项所述的方法、或根据权利要求16-18中任一项所述的修饰bont/a的用途，其中单位剂量为42u至666u。20.根据权利要求12、13、18或19中任一项所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求14、15、18或19中任一项所述的方法、或者根据权利要求16-19中任一项所述的修饰bont/a的用途，其中治疗期间施用的总剂量至多6,660u修饰的bont/a。21.根据权利要求12、13或18-20中任一项所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求14、15或18-20中任一项所述的方法、或者根据权利要求16-20中任一项所述的修饰bont/a的用途，其中所述修饰的bont/a在单个注射部位或在两个或更多个注射部位(例如两个注射部位)施用于受影响的颈部肌肉。22.根据权利要求21所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中所述修饰的bont/a以每个注射部位31-166.4单位(优选41.6单位或83.2单位)的单位剂量的方式施用。23.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中所述修饰的bont/a包含两个取代突变的组合，所述两个取代突变为e1191m和s1199y。24.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中所述修饰的bont/a包含与seq id no：14具有至少70％序列同一性的多肽序列。25.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中修饰的bont/a是双链修饰的bont/a，其中轻链(l链)通过二硫键连接至重链(h链)，所述修饰的bont/a可通过以下方法获得，所述方法包括使包含seq id no：14的单链修饰的bont/a与蛋白酶接触，所述蛋白酶水解其活化环中的肽键，从而将单链修饰的bont/a转化为相应的双链修饰的bont/a。26.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中修饰的bont/a是双链修饰的bont/a，其中l链通过二硫键连接至h链，所述修饰的bont/a可通过以下方法获得，所述方法包括使由seq id no：14组成的单链修饰的bont/a与蛋白酶接触，所述蛋白酶水解其活化环中的肽键，从而将单链修饰的bont/a转化为相应的双链修饰的bont/a。27.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，用于治疗颈肌张力障碍的用途，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，28.一种修饰的bont/a，其用于治疗受试者的颈肌张力障碍的用途，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seq id no：2)治疗的持续时间更长，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，29.一种治疗颈肌张力障碍的方法，所述方法包括通过肌内注射向受试者受影响的颈部肌肉施用修饰的bont/a，30.一种治疗受试者颈肌张力障碍的方法，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seqid no：2)治疗的持续时间更长，所述方法包括通过肌内注射向受试者受影响的颈部肌肉施用修饰的bont/a，31.修饰的肉毒杆茵神经毒素a(bont/a)在制备用于治疗颈肌张力障碍的药物中的用途，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，32.修饰的bont/a在制备用于治疗受试者的颈肌张力障碍的药物中的用途，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seq id no：2)治疗的持续时间更长，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，33.根据权利要求27或权利要求28所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求29或权利要求30所述的方法、或根据权利要求31或权利要求32所述的修饰的bont/a的用途，其中施用的总剂量为3,150pg至80,000pg，优选3,500pg至75,000pg。34.根据权利要求27、28或33中任一项所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求29、30或33中任一项所述的方法、或根据权利要求31-33中任一项所述的修饰bont/a的用途，其中单位剂量为500pg至7,500pg。35.根据权利要求27、28、33或34中任一项所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求29、30、33或34中任一项所述的方法、或者根据权利要求31-34中任一项所述的修饰bont/a的用途，其中治疗期间施用的总剂量至多75,000pg修饰的bont/a。36.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其用于治疗颈肌张力障碍的用途，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，37.一种修饰的bont/a，其用于治疗受试者的颈肌张力障碍的用途，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seq id no：2)治疗的持续时间更长，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，38.一种治疗颈肌张力障碍的方法，所述方法包括通过肌内注射向受试者受影响的颈部肌肉施用修饰的bont/a，39.一种治疗受试者颈肌张力障碍的方法，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seqid no：2)治疗的持续时间更长，所述方法包括通过肌内注射向受试者受影响的颈部肌肉施用修饰的bont/a，40.修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制备用于治疗颈肌张力障碍的药物中的用途，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，41.修饰的bont/a在制备用于治疗受试者的颈肌张力障碍的药物中的用途，其持续时间比用未修饰的bont/a(例如seq id no：2)治疗的持续时间更长，其中修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，42.根据权利要求36或权利要求37所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求38或权利要求39所述的方法、或根据权利要求40或权利要求41所述的修饰的bont/a的用途，其中施用的总剂量为371u至9，480u，优选413u至8，890u。43.根据权利要求36、37或42中任一项所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求38、39或42中任一项所述的方法、或根据权利要求40-42中任一项所述的修饰bont/a的用途，其中单位剂量为59单位至889单位。44.根据权利要求26、37、42或43中任一项所述用途的修饰的bont/a、根据权利要求38、39、42或43中任一项所述的方法、或者根据权利要求40-43中任一项所述的修饰bont/a的用途，其中治疗期间施用的总剂量至多8，890u修饰的bont/a。45.根据权利要求27-44中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中所述修饰包含在选自以下的一个或多个氨基酸残基处的修饰(优选由其组成)：asn886、asn 930、asn 954、ser 955、gln 991、asn 1025、asn 1026、asn 1052、asn 1188、asp1213、gly 1215、asn 1216、gln 1229、asn 1242、asn 1243、ser 1274、或thr 1277，其中修饰的bont/a由与选自seq id no:3、5、7和9的核酸序列具有至少70％序列同一性的核酸序列编码，和/或包含与选自seq id no:4、6、8和10的多肽序列具有至少70％序列同一性的多肽序列，优选地，其中所述修饰包含选自以下的一个或多个氨基酸残基处的修饰(优选由其组成)：asn 886、asn 930、ser 955、gln 991、asn 1026、asn 1052和gln 1229，并且其中修饰的bont/a由与seq id no:3具有至少70％序列同一性的核酸序列编码，和/或包含与选自seq id no:4的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的多肽序列。46.根据权利要求27-45中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中所述修饰是取代，优选用赖氨酸或精氨酸的取代。47.根据权利要求27-46中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中修饰的bont/a是双链修饰的bont/a，其中轻链(l链)通过二硫键连接至重链(h链)，所述修饰的bont/a可通过以下方法获得，所述方法包括使包含seq id no:4的单链修饰的bont/a与蛋白酶接触，所述蛋白酶水解其活化环中的肽键，从而将单链修饰的bont/a转化为相应的双链修饰的bont/a。48.根据权利要求27-47中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中修饰的bont/a是双链修饰的bont/a，其中l链通过二硫键连接至h链，所述修饰的bont/a可通过以下方法获得，所述方法包括使由seq id no:4组成的单链修饰的bont/a与蛋白酶接触，所述蛋白酶水解其活化环中的肽键，从而将单链修饰的bont/a转化为相应的双链修饰的bont/a。49.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中所述修饰的bont/a具有大于7的安全比，其中所述安全比计算为：以pg/小鼠测量的-10％体重变化所需的毒素剂量除以以pg/小鼠测量的das ed50，其中ed50＝产生das分数为2所需的剂量。50.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中：51.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中所述修饰的bont/a通过肌内注射施用至受试者的多个受影响的颈部肌肉，并且其中向每个受影响的颈部肌肉施用至少单个单位剂量，52.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中所述修饰的bont/a以每个注射部位单位剂量的方式在受影响的颈部肌肉施用，或其中修饰的bont/a以每个注射部位小于单位剂量的方式施用。53.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中在受影响的颈部肌肉的多个注射部位施用单个单位剂量，和/或在受影响的颈部肌肉的多个注射部位施用两个或更多个单位剂量。54.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中在受影响的颈部肌肉施用单个单位剂量(例如，在每个受影响的颈部肌肉施用单个单位剂量)。55.根据前述权利要求中任一项所述用途的修饰的bont/a、方法或修饰的bont/a的用途，其中所述受试者是人受试者。56.一种修饰的bont/a的单位剂型(例如用于治疗颈肌张力障碍)，所述单位剂型包含：57.根据权利要求56所述的单位剂型，其中所述修饰的bont/a包含两个取代突变的组合，所述两个取代突变为e1191m和s1199y。58.根据权利要求56或权利要求57所述的单位剂型，其中所述修饰的bont/a包含与seqid no:14具有至少70％序列同一性的多肽序列。59.根据权利要求56-58中任一项所述的单位剂型，其中所述修饰的bont/a是双链修饰的bont/a，其中l链通过二硫键与h链连接，所述修饰的bont/a可通过以下方法获得：所述方法包括使包含seq id no:14的单链修饰的bont/a与蛋白酶接触，所述蛋白酶水解其活化环中的肽键，从而将单链修饰的bont/a转换为相应的双链修饰的bont/a。60.根据权利要求56-59中任一项所述的单位剂型，其中所述修饰的bont/a是双链修饰的bont/a，其中l链通过二硫键与h链连接，所述修饰的bont/a可通过以下方法获得：所述方法包括使由seq id no:14组成的单链修饰的bont/a与蛋白酶接触，所述蛋白酶水解其活化环中的肽键，从而将单链修饰的bont/a转换为相应的双链修饰的bont/a。61.一种修饰的bont/a的单位剂型(例如用于治疗颈肌张力障碍)，所述单位剂型包含：62.根据权利要求61所述的单位剂型，其中所述修饰包含选自以下的一个或多个氨基酸残基处的修饰(优选由其组成)：asn 886、asn 930、asn 954、ser 955、gln 991、asn1025、asn 1026、asn 1052、asn 1188、asp 1213、gly 1215、asn 1216、gln 1229、asn 1242、asn 1243、ser 1274、或thr 1277，其中修饰的bont/a由与选自seq id no:3、5、7和9的核酸序列具有至少70％序列同一性的核酸序列编码，和/或包含与选自seq id no:4、6、8和10的多肽序列具有至少70％序列同一性的多肽序列，优选地，其中所述修饰包含选自以下的一个或多个氨基酸残基处的修饰(优选由其组成)：asn 886、asn 930、ser 955、gln 991、asn1026、asn 1052和gln 1229，并且其中修饰的bont/a由与seq id no:3具有至少70％序列同一性的核酸序列编码，和/或包含与选自seq id no:4的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的多肽序列。63.根据权利要求61或62所述的单位剂型，其中所述修饰是取代，优选用赖氨酸或精氨酸的取代。64.根据权利要求61-63中任一项所述的单位剂型，其中所述修饰的bont/a是双链修饰的bont/a，其中轻链(l链)通过二硫键与重链(h链)连接，所述修饰的bont/a可通过以下方法获得：所述方法包括使包含seq id no:4的单链修饰的bont/a与蛋白酶接触，所述蛋白酶水解其活化环中的肽键，从而将单链修饰的bont/a转换为相应的双链修饰的bont/a。65.根据权利要求61-64中任一项所述的单位剂型，其中所述修饰的bont/a是双链修饰的bont/a，其中l链通过二硫键与h链连接，所述修饰的bont/a可通过以下方法获得：所述方法包括使由seq id no:4组成的单链修饰的bont/a与蛋白酶接触，所述蛋白酶水解其活化环中的肽键，从而将单链修饰的bont/a转换为相应的双链修饰的bont/a。66.一种试剂盒，其包含：技术总结本发明涉及使用修饰的BoNT/A治疗颈肌张力障碍，包括修饰的肉毒杆菌神经毒素A(BoNT/A)用于治疗颈肌张力障碍，其中修饰的BoNT/A通过肌内注射施用至受试者受影响的颈部肌肉，其中修饰的BoNT/A以单位剂量750pg至17,000pg的修饰的BoNT/A的方式进行施用，其中将至少单个单位剂量施用至受影响的颈部肌肉，其中在治疗期间施用的总剂量至多170,000pg修饰的BoNT/A，并且其中修饰的BoNT/A包含BoNT/A轻链和易位结构域，以及BoNT/B受体结合结构域(HC结构域)。还提供了相关的方法、用途、单位剂型和试剂盒。技术研发人员：N·格里戈尔,L·庞斯受保护的技术使用者：益普生生物制药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/15