一种抗胰腺癌肿瘤药物组合物及其应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种抗胰腺癌肿瘤药物组合物及其应用。背景技术：：：1、胰腺癌是目前最常见的消化道肿瘤之一，其是起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，被医学界称为“癌中之王”，其死亡率与发病率近乎持平。nccn指南指出，对所有分期的胰腺癌都应该考虑化疗。2、目前吉西他滨(gemcitabine，gem)是被推荐用于胰腺癌化疗的首选药物之一。吉西他滨是嘧啶类抗抗癌物，可替代细胞中核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶，核糖核苷酸还原酶在细胞的dna合成和修复过程中，可影响dna双链中的脱氧核苷酸的生成。吉西他滨可以影响肿瘤细胞的dna合成期，即s期细胞，在吉西他滨的作用下可以阻止细胞的g1期向s期进展，是细胞周期特异性抗代谢类药物。1997年美国fda批准吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物。3、吉西他滨单药在胰腺癌化疗中展现出了一定的疗效。吉西他滨的主要作用机制是抑制肿瘤细胞的dna合成和修复，从而抑制其生长和分裂。在一些临床试验中，吉西他滨单药治疗胰腺癌显示出了一定的疗效。例如，在某些研究中，吉西他滨单药组的总缓解率和中位存活期均有所改善。然而，吉西他滨单药在治疗晚期胰腺癌的效果上并不显著，且存在半衰期短、需要加大剂量才能维持有效浓度的问题，这可能导致患者出现严重的副作用，如白细胞和血小板减少、贫血及胃肠道反应等(参见文献beutel,ak,halbrook,cj.2023.barriers and opportunities for gemcitabine in pancreatic cancertherapy.am j physiol cell physiol,324,c540-52.)。因此，虽然吉西他滨单药具有一定的疗效，但在实际应用中，医生通常会根据患者的具体情况，结合其他化疗药物进行联合使用，以提高治疗效果并减少副作用。4、目前，常见的吉西他滨联合用药方案有：采用吉西他滨与紫杉醇联合用药，主要用于治疗经辅助/新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌，但是这种治疗方案可能导致骨髓抑制、恶心、呕吐等胃肠道反应，以及皮疹和轻微蛋白尿等不良反应；其次，采用吉西他滨与顺铂联合用药，但是这种用药方案可能导致骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应，需要密切监测并给予及时处理；还有采用吉西他滨与氟尿嘧啶(5-fu)或奥沙利铂进行联合使用的策略，在胰腺癌治疗中，吉西他滨与5-fu或奥沙利铂联合使用，可以提高疗效，但这些药物可能导致各种不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能异常等，需要密切监测患者的身体状况(参见文献eshmuminov,d,aminjonov,b,palm,rf,malleo,g,schmocker,rk,abdallah,r,yoo,c,shaib,wl,schneider,ma,rangelova,e etal..2023.folfirinox or gemcitabine-based chemotherapy for borderlineresectable and locally advanced pancreatic cancer:a multi-institutional,patient-level,meta-analysis and systematic review.ann surg oncol,30,4417-28.)。因此，研究显示，目前可供选择的联合用药化疗效率都低于20％，患者5年生存率低至6％(参见文献he,y,zheng,r,li,d,zeng,h,zhang,s,chen,w.2015.pancreatic cancerincidence and mortality patterns in china,2011.chin j cancer res,27,29-37.)。因此亟待探索提高吉西他滨疗效的新策略。5、综上，研发一种能够有效提高吉西他滨的化疗疗效，克服其联合用药化疗效率低的缺陷，以提高吉西他滨在胰腺癌化疗治疗中的疗效，同时降低相应的毒副作用的方案，十分有必要且有意义。技术实现思路1、针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种抗胰腺癌肿瘤药物组合物及其应用，针对传统利用吉西他滨进行化疗治疗的联合用药方案，吉西他滨在化疗治疗中的疗效效果不好的问题，本发明提供了一种新的方案，通过吉西他滨与核输出蛋白抑制剂kpt-8602的联合应用，显著增强了吉西他滨对癌症的治疗效果。2、为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：3、本发明的第一个目的是提供一种用于治疗胰腺癌的药物组合物，所述药物组合物包括吉西他滨和核输出蛋白抑制剂kpt-8602。4、优选的，所述药物组合物的剂型包括药剂学上可接受的任意一种剂型。5、优选的，所述药物组合物还包括药剂学上可接受药用辅料中的任意一种或至少两种的组合。6、优选的，所述药物组合物为单一的复方制剂。7、优选的，所述药物组合物为吉西他滨和核输出蛋白抑制剂kpt-8602两种单独的制剂的组合。8、优选的，所述药物组合物的实用方式包括向受试者同时或依次施用所述吉西他滨和核输出蛋白抑制剂kpt-8602。9、优选的，所述吉西他滨包括以注射的方式给药；所述核输出蛋白抑制剂kpt-8602包括灌胃的方式给药。10、优选的，所述注射包括腹腔注射；所述灌胃包括经口给药途径灌胃。11、本发明的第二个目的是提供一种如上述的药物组合物在制备用于治疗胰腺癌的药物中的应用。12、本发明的另一个目的是提供一种如上述的药物组合物在制备胰腺癌细胞增殖抑制剂或胰腺癌细胞凋亡诱导剂中的应用。13、本发明的发明构思及原理：14、目前研究发现，xpo1的异常调节与胰腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肾癌、骨肉瘤及血液肿瘤等多种人类恶性肿瘤相关，多种类型的肿瘤细胞中xpo1的表达水平异常升高。xpo1在人类多种恶性肿瘤中表达异常提示靶向xpo1的核运输机制可能成为恶性肿瘤潜在的治疗靶点。15、xpo1(也被称为exportin 1)是调节细胞内多种蛋白质和核酸等生物大分子的跨核运输活动的重要分子之一。xpo1在多种人类肿瘤中异常表达，参与调控肿瘤的发生、发展进程，与肿瘤患者的预后密切相关，是恶性肿瘤的潜在治疗靶点。xpo1抑制剂是一类能够抑制xpo1功能的药物。继xpo1首个天然抑制剂莱普霉素b(leptomycin b，lmb)被成功分离后，陆续又发现了ratjadone类天然分子、anguinomycins、goniothalamin等天然的xpo1抑制剂。但天然的xpo1抑制剂对xpo1介导的“货物(cargo)”蛋白的抑制效果不确定且对人体毒性较大，因此研究者陆续合成了特异性的xpo1抑制剂如cbs9106、kpt-115、kpt-127、kpt-185、kpt-330等。目前，xpo1抑制剂已应用kras突变型肺癌及多发性骨髓瘤的治疗研究，初步表明通过xpo1可以通过引起ikbα、拓扑异构酶ⅱ在核内的堆积及损伤dna的机制发挥作用。16、其中，kpt-330(又称selinexor)是一种人工合成的新型小分子高效口服xpo1抑制剂，目前已在血液系统肿瘤和实体瘤中进行ⅱ/ⅱb期临床试验。尽管kpt-330在治疗血液肿瘤和实体瘤中疗效较好，但治疗同时可引起血小板减少、体重减轻、厌食、易疲劳等副作用，因此其使用量受限于每周2-3次。kpt-8602是第二代具有口服生物活性的xpo1抑制剂，与kpt-330相比，其具有类似的药代动力学活性，但血脑屏障的穿透性显著降低。在大鼠和猴子中的毒性检测显示，kpt-8602具有安全性和良好的耐受性，这可能缘于它无法穿透血脑屏障进入中枢神经系统。与kpt-330相比，kpt-8602引起的厌食症、疲劳、体重减少的症状减少，且kpt-330只能每周给药1-3次，而kpt-8602可每天给药。为了研究其临床安全性、耐受性和疗效，第二代xpo1抑制剂kpt-8602已于2016年1月进入复发/难治性多发性骨髓瘤(mm)、转移性结直肠癌(mcrc)、转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)和高风险骨髓增生异常综合征(hr-mds)四种肿瘤的临床研究(nct02649790)。17、xpo1作为一个重要的肿瘤治疗靶点，其抑制剂在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。本发明采用吉西他滨与xpo1抑制剂kpt-8602联合用于胰腺癌治疗存在一定的可能性，这种联合用药方案的作用机制其原因可能是通过同时抑制癌细胞的dna合成和核输出过程，从而增强对胰腺癌的治疗效果。具体地：18、本发明第一活性成分为吉西他滨或其药学上可接受的盐。吉西他滨(gemcitabine)是一种嘧啶类抗肿瘤药物，属于胞嘧啶核苷衍生物，化学式为c9h11f2n3o4，cas登录号为95058-81-4。其作用机制与阿糖胞苷相似，进入人体后由脱氧胞嘧啶激酶活化，并由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。其主要代谢物在细胞内渗入dna，干扰dna的合成，同时还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少。此外，吉西他滨还能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶，减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用。19、本发明第二活性成分为kpt-8602或其药学上可接受的盐。kpt-8602，也被称为eltanexor，是一种第二代的exportin-1(crm1)抑制剂，cas登录号为1642300-52-4。它具有较强的抗白血病活性，通过直接靶向xpo1抑制xpo1依赖的核输出，诱导白血病细胞株的caspase依赖性凋亡。此外，eltanexor还具有口服活性以及良好的耐受性，在aml细胞系的ic50范围为20～211nm，并且能显著地抑制弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞系的增殖。20、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：21、本发明通过体内体外实验研究了吉西他滨与kpt-8602联合使用对癌症的抗肿瘤作用，实验结果表明，与单药相比，吉西他滨与kpt-8602联合应用对胰腺癌具有协同抑制作用，抑制胰腺癌的增殖并诱导凋亡，比单独使用任何一种药物都能产生更显著的抗肿瘤效果，为吉西他滨联合kpt-8602治疗胰腺癌提供了依据，具有重要的临床意义。当前第1页12当前第1页12