颗粒蛋白前体PGRN在制备治疗支气管哮喘药物中的

本发明属于生物，具体而言，涉及颗粒蛋白前体(pgrn)在制备治疗支气管哮喘药物中的应用，尤其涉及pgrn通过ifitm3-stat1信号通路抑制b细胞活化和抑制ige产生。背景技术：1、哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，是儿科人群中最常见的非传染性疾病。临床表现主要为反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽，通常与气道炎症和气道高反应性有关，多种免疫细胞在哮喘的发生发展中扮演着重要作用。b细胞通过产生特异性抗体，特别是免疫球蛋白e(ige)，在促进哮喘发展中起着关键作用。b细胞受到抗原刺激后，通过b细胞受体(bcr)信号通路触发b细胞介导的体液免疫反应，这个过程与ige的产生密切相关。鉴于ige在哮喘发作和恶化中的关键作用，了解b细胞的早期激活对ige相关哮喘的影响至关重要。2、bcr是一种在b细胞表面表达的跨膜受体，由识别特定抗原表位的膜结合免疫球蛋白组成。当抗原与bcr结合时，bcr构像改变，导致内部信号分子如lyn，syk和bruton酪氨酸激酶(btk)的活化。这些激酶作用于必需的信号传导元件，启动后续途径的激活，特别是磷酸肌醇3激酶(pi3k)和丝裂原活化蛋白激酶(mapk)途径。随后，b细胞活化导致多种结果，包括克隆扩增，抗体类别转换重组以及产生分泌抗体的浆细胞或记忆b细胞。在哮喘的背景下，b细胞的早期活化为产生抗原特异性ige抗体奠定了基础。过敏原和活化的b细胞之间的相互作用导致b细胞分化为浆细胞，浆细胞产生和分泌ige。反过来，ige与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力ige受体(fcεri)结合，为随后的过敏反应做好准备。了解bcr早期激活的复杂性对于揭示ige介导的哮喘的潜在机制至关重要。通过探究这一过程的关键分子事件寻找新的治疗靶点来干预和调节b细胞反应，从而为管理和治疗儿童哮喘提供创新方法。3、干扰素诱导的跨膜蛋白3(ifitm3)在b细胞的早期活化中起重要作用，特别是在bcr信号传导的过程中。它作为pip3(磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸)的支架，放大pi3k信号，这对于b细胞功能至关重要。同时，stat1是ifitm3重要的下游信号分子，在b细胞激活和功能调控中也起着关键作用。相关研究表明stat1-/-小鼠免疫功能发生改变，表明它们可能参与了ige的调控。然而，ifitm3-stat1通路对ige的产生和过敏反应的直接影响仍未得到证实。4、颗粒蛋白前体(pgrn)，也称为颗粒蛋白上皮素前体或pc细胞衍生生长因子，是一种参与各种生物过程的多功能糖蛋白，包括细胞生长、存活和炎症。它的多效性在炎症性疾病的背景下引起了广泛关注。研究表明，pgrn在塑造免疫反应和监管炎症过程方面至关重要，因此，在支气管哮喘中得到广泛研究。除了哮喘，pgrn在各种其他炎症性疾病中的作用也得到了深入探索，包括类风湿性关节炎、炎症性肠病和与神经退行性性疾病等。关于其在哮喘中的特定作用，新兴研究已经揭示pgrn参与支气管哮喘的发生发展。最近的研究表明，哮喘患者支气管组织中pgrn表达水平改变，并且与疾病发展和严重程度有关。此外，pgrn与各种免疫细胞(包括嗜酸性粒细胞和t细胞)的相互作用与哮喘气道炎症和高反应性的调节有关。pgrn可能通过bcr信号传导影响ige产生。5、由于b细胞在ige合成中起着核心作用，研究pgrn和bcr信号传导之间的相互作用可能会为ige介导的哮喘的发病机制提供重要的见解。阐明pgrn如何通过bcr信号传导调节b细胞应答介导ige的产生，可以为ige增高的儿童哮喘患者的靶向治疗提供理论依据。技术实现思路1、本发明提供了颗粒蛋白前体(pgrn)在制备治疗支气管哮喘药物中的应用，pgrn通过ifitm3-stat1信号通路抑制b细胞活化和ige产生。pgrn参与调控b细胞的分化发育，通过b细胞的早期激活bcr信号转导及细胞骨架重排，最终介导b细胞免疫应答。从而解决现有技术中哮喘治疗药物缺乏和机制不清的技术问题。2、根据本发明的目的，提供了颗粒蛋白前体pgrn在制备治疗支气管哮喘药物中的应用。3、优选地，所述颗粒蛋白前体pgrn用于抑制b细胞活化以及抑制ige产生。4、优选地，所述颗粒蛋白前体pgrn通过调节b细胞受体信号通路来抑制b细胞活化。5、优选地，所述信号通路为ifitm3和stat1。6、总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：7、(1)本发明研究颗粒蛋白前体(pgrn)在哮喘发病机制中的作用，利用pgrn敲除小鼠进行了研究。研究结果表明，pgrn积极参与b细胞分化的调节，通过b细胞早期激活bcr信号转导及细胞骨架重排，最终介导b细胞的免疫应答。本研究揭示了pgrn在支气管哮喘中的重要作用及具体分子机制；本研究发现pgrn可以通过ifitm3/stat1信号通路抑制ige的产生，ige是过敏反应的关键介质。pgrn抑制ige合成表明其可以解决ige驱动哮喘的新治疗途径的潜力。通过揭示核心分子过程，提供了对ige驱动哮喘发病机制的更深入理解，并为制定特定治疗方法提出了有希望的方向。本研究在为ige增高的哮喘患者寻找替代治疗方法方面具有巨大的潜力，最终目标是减少疾病影响、改善患者的生活质量。8、(2)本发明探讨了颗粒蛋白前体(pgrn)在b细胞信号传导中的重要性。缺乏pgrn会导致外周b细胞亚群的显著变化，同时伴随着ige类别转换的倾向增加。这种缺失也从本质上影响b细胞亚群，并突出了pgrn对b细胞成熟的内在影响。此外，pgrn抑制似乎主要通过影响bcr信号动力学来加强b细胞活化的早期阶段。这种影响渗透到b细胞的更广泛功能中，其中pgrn成为bcr信号途径和代谢过程的中枢调节因子。一个重要的观察结果是pgrn通过抑制mst1-mtor-stat1-wasp信号途径，来实现对初始激活后b细胞肌动蛋白框架的影响。pgrn的调节作用体现在有形的结果中，可见于pgrn敲除后np特异性抗体产生减少。核心发现是pgrn-ifitm3-stat1信号路径的揭示，该路径也被确定为pgrn抑制b细胞活化和ige合成的主要原因。总之，本发明突出了pgrn对b细胞操作的多样化和基本影响，为潜在的治疗方法提供了关键见解。9、(3)ifitm3为参与b细胞活化的关键基因；pgrn敲除(ko)小鼠中ifitm3的上调进一步支持了pgrn通过调节关键信号基因促进b细胞活化的观点。ifitm3通过促进bcr聚集和b细胞活化来增强b细胞受体(bcr)信号传导。本发明对pgrn ko小鼠中b细胞活化增加以及ppi3k和pbtk水平升高的研究结果，为pgrn和ifitm3参与bcr信号传导调节提供了额外的证据。此外，在缺乏pgrn的b细胞中观察到的stat1磷酸化增加，意味着pgrn可能通过stat1介导的途径作为ige合成的抑制因子。stat1的激活通过提高激活诱导的胞苷脱氨酶(aid)-免疫球蛋白类转变中必不可少的酶-的水平来增强ige类转变。因此，本发明表明pgrn，stat1和ige类转变之间存在潜在联系。10、(4)pgrn调节对b细胞功能的影响超出了基础免疫学研究。考虑到b细胞在抗体驱动的免疫反应中的核心功能以及自身免疫和过敏性疾病的发作，必须了解pgrn如何控制b细胞，因为这些知识可以为治疗进展做准备。本发明的研究强调了pgrn对b细胞活化和ige合成的影响，为这些医疗条件的可能治疗焦点提供了方向。11、总之，本发明的研究强调了pgrn在通过pgrn-ifitm3-stat1信号传导途径影响b细胞活性和ige合成方面的重要功能。这些观察结果全面展示了pgrn在b细胞生理学和免疫监督中的不同作用。本发明研究中确定的调节策略-可以为免疫相关疾病的创新治疗方法做准备，其中无规律b细胞反应和ige合成在疾病的发生发展中发挥作用。