盐酸非索非那定在制备抗纤维化药物中的应用

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及盐酸非索非那定等20种化合物在制备抗纤维化药物中的应用。背景技术：1、正常人体组织损伤后引发一系列复杂的细胞和分子反应如间质细胞过度激活、细胞外基质的过度沉积会导致纤维化。纤维化在心、肝、肺等许多器官的慢性疾病的进展中发挥作用。其中心脏纤维化在心肌梗死、心肌病等多种心血管疾病过程中十分常见，是导致心衰的主要原因。因此，如何抑制心脏纤维化是亟需解决的关键科学问题和临床需求。2、尽管不同组织、器官发生纤维化的原因不同，但是均存在由转化生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子等多种信号介导的肌成纤维细胞持续异常激活。虽然驱动器官特异性纤维化的机制还没有完全阐明，但靶向上述异常信号的药物已在临床试验中取得了一定功效如：尼达尼布和吡非尼酮。到目前为止，仅有的这两种药物被批准用于治疗特发性肺纤维化患者。因此，亟需针对影响肌成纤维细胞激活的靶点开发抗纤维化药物。3、申请人的前期工作发现心梗后心脏组织含黄素单氧化酶2（fmo2）含量显著降低。下调心脏成纤维细胞的fmo2，可导致心功能受损，胶原沉积增加，肌成纤维细胞数量增多，并伴有tgfβ1/smad3通路激活，提示fmo2可作为治疗心脏纤维化药物的靶点。4、相比全新开发的药物，老药新用具有显著的优势：（1）具有良好的生物活性、药代动力学特性；（2）可以直接进行应用并观察其疗效；（3）保证临床用药的安全性。因此，通过对fda批准药物库进行筛选对开发促进fmo2表达的药物对治疗纤维化具有积极意义。技术实现思路1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸非索非那定等20种化合物在制备抗纤维化药物中的应用。本发明首次发现盐酸非索非那定等20种化合物具有显著促进含黄素单氧化酶2（fmo2）表达的效果，能够有效抑制器官纤维化。并且，在有效剂量范围内无明显的毒副作用。因此可为纤维化疾病的临床治疗提供新的解决方案，对提高纤维化疾病的临床治疗效果，改善患者生存质量具有重要意义。2、本发明的具体技术方案为：3、首先，本发明提供了包括盐酸非索非那定在内的20种药物（硝唑尼特、丙环定盐酸盐、咪喹莫特、头孢泊肟酯、巴氯芬、吲哚美辛、氯法齐明、卡博替尼苹果酸盐、盐酸萘甲唑啉、奥达特罗、丙氯拉嗪、磷酸氯喹、磺胺吡啶、他莫昔芬柠檬酸盐、硫酸奥西那林、恩西地平、西司他丁和阿普斯特）在制备fmo2激动剂中的应用。4、盐酸非索非那定目前广泛用于治疗季节性过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹等病症。本发明团队通过试验首次发现，包括盐酸非索非那定在内的上述药物具有显著促进含黄素单氧化酶2（fmo2）表达的效果，因此均属于新的fmo2激动剂。5、优选地，所述fmo2为成纤维细胞中的fmo2。6、优选地，所述成纤维细胞为心脏成纤维细胞、真皮成纤维细胞或胚胎成纤维细胞。7、本发明团队通过实验发现，盐酸非索非那定、硝唑尼特、丙环定盐酸盐、咪喹莫特、头孢泊肟酯、巴氯芬、吲哚美辛、氯法齐明、卡博替尼苹果酸盐、盐酸萘甲唑啉、奥达特罗、丙氯拉嗪、磷酸氯喹、磺胺吡啶、他莫昔芬柠檬酸盐、硫酸奥西那林、恩西地平、西司他丁或阿普斯特具有可通过促进不同物种、器官来源成纤维细胞中fmo2的表达水平，逆转tgfβ信号通路引起的fmo2的下调。8、其次，本发明提供了盐酸非索非那定、硝唑尼特、丙环定盐酸盐、咪喹莫特、头孢泊肟酯、巴氯芬、吲哚美辛、氯法齐明、卡博替尼苹果酸盐、盐酸萘甲唑啉、奥达特罗、丙氯拉嗪、磷酸氯喹、磺胺吡啶、他莫昔芬柠檬酸盐、硫酸奥西那林、恩西地平、西司他丁或阿普斯特在制备预防和/或治疗纤维化的药物中的应用。9、基于申请人的前期研究发现（fmo2可作为治疗心脏纤维化药物的靶点），本发明团队通过实验进一步发现，包括盐酸非索非那定在内的上述药物能够有效抑制tgf-β诱导的原代成纤维细胞的纤维化标志物（α-sma）和细胞外基质等蛋白（periostin、fibronectin）的表达，因此能够有效抑制器官纤维化经典信号通路，从而具有抑制器官纤维化的效果。此外，本发明还证实了盐酸非索非那定在有效剂量范围内无明显的毒副作用。10、优选地，所述纤维化为心脏纤维化或皮肤纤维化。11、作为进一步优选，所述纤维化为心脏纤维化。12、本发明发现，包括盐酸非索非那定在内的上述药物尤其对心脏纤维化具有较好的抑制效果，具体体现为可显著减轻心梗后心脏胶原沉积，从而抑制心脏纤维化。13、优选地，所述心脏纤维化为由缺血性心脏病、高血压心脏病、心肌病、心律失常或风湿性心脏病引发的心脏纤维化。14、作为进一步优选，所述心脏纤维化为由缺血性心脏病引发的心脏纤维化。15、本发明通过实验发现，包括盐酸非索非那定在内的上述药物尤其对由缺血性心脏病引发的心脏纤维化具有较好的抑制效果。16、优选地，所述药物包括：作为主要活性成分的盐酸非索非那定、硝唑尼特、丙环定盐酸盐、咪喹莫特、头孢泊肟酯、巴氯芬、吲哚美辛、氯法齐明、卡博替尼苹果酸盐、盐酸萘甲唑啉、奥达特罗、丙氯拉嗪、磷酸氯喹、磺胺吡啶、他莫昔芬柠檬酸盐、硫酸奥西那林、恩西地平、西司他丁或阿普斯特，以及药学上可接受的辅料。17、优选地，所述药物的制剂形式为口服。18、此外，本发明还提供了一种抑制体外心脏成纤维细胞纤维化的方法：通过盐酸非索非那定、硝唑尼特、丙环定盐酸盐、咪喹莫特、头孢泊肟酯、巴氯芬、吲哚美辛、氯法齐明、卡博替尼苹果酸盐、盐酸萘甲唑啉、奥达特罗、丙氯拉嗪、磷酸氯喹、磺胺吡啶、他莫昔芬柠檬酸盐、硫酸奥西那林、恩西地平、西司他丁或阿普斯特处理体外培养的心脏成纤维细胞，增加心脏成纤维细胞中fmo2的表达水平，降低纤维化标志物α-sma和细胞外基质蛋白periostin、fibronectin的表达量，从而抑制心脏成纤维细胞的纤维化。19、与现有技术对比，本发明的有益效果是：20、（1）本发明首次发现包括盐酸非索非那定在内的20种药物具有显著促进含黄素单氧化酶2（fmo2）表达的效果，可作为一种新的fmo2激动剂。21、（2）本发明进一步发现包括盐酸非索非那定在内的20种药物能够有效抑制tgf-β诱导的成纤维细胞的纤维化标志物（α-sma）和细胞外基质等蛋白（periostin、fibronectin）的表达，因此能够有效抑制器官纤维化经典信号通路，从而具有抑制器官纤维化的效果。22、（3）本发明证实了盐酸非索非那定在有效剂量范围内无明显的毒副作用。技术特征：1.盐酸非索非那定在制备fmo2激动剂中的应用。2.硝唑尼特、丙环定盐酸盐、咪喹莫特、头孢泊肟酯、巴氯芬、吲哚美辛、氯法齐明、卡博替尼苹果酸盐、盐酸萘甲唑啉、奥达特罗、丙氯拉嗪、磷酸氯喹、磺胺吡啶、他莫昔芬柠檬酸盐、硫酸奥西那林、恩西地平、西司他丁或阿普斯特在制备fmo2激动剂中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述fmo2为成纤维细胞中的fmo2。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述成纤维细胞为心脏成纤维细胞、真皮成纤维细胞或胚胎成纤维细胞。5.盐酸非索非那定在制备预防和/或治疗纤维化的药物中的应用。6.盐酸非索非那定、硝唑尼特、丙环定盐酸盐、咪喹莫特、头孢泊肟酯、巴氯芬、吲哚美辛、氯法齐明、卡博替尼苹果酸盐、盐酸萘甲唑啉、奥达特罗、丙氯拉嗪、磷酸氯喹、磺胺吡啶、他莫昔芬柠檬酸盐、硫酸奥西那林、恩西地平、西司他丁或阿普斯特在制备预防和/或治疗纤维化的药物中的应用。7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于：所述纤维化为心脏纤维化或皮肤纤维化。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述纤维化为心脏纤维化。9.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于：所述药物包括：作为主要活性成分的盐酸非索非那定、硝唑尼特、丙环定盐酸盐、咪喹莫特、头孢泊肟酯、巴氯芬、吲哚美辛、氯法齐明、卡博替尼苹果酸盐、盐酸萘甲唑啉、奥达特罗、丙氯拉嗪、磷酸氯喹、磺胺吡啶、他莫昔芬柠檬酸盐、硫酸奥西那林、恩西地平、西司他丁或阿普斯特，以及药学上可接受的辅料。10.一种抑制体外心脏成纤维细胞纤维化的方法，其特征在于：通过盐酸非索非那定、硝唑尼特、丙环定盐酸盐、咪喹莫特、头孢泊肟酯、巴氯芬、吲哚美辛、氯法齐明、卡博替尼苹果酸盐、盐酸萘甲唑啉、奥达特罗、丙氯拉嗪、磷酸氯喹、磺胺吡啶、他莫昔芬柠檬酸盐、硫酸奥西那林、恩西地平、西司他丁或阿普斯特处理体外培养的心脏成纤维细胞，增加心脏成纤维细胞中fmo2的表达水平，降低纤维化标志物α-sma和细胞外基质蛋白periostin、fibronectin的表达量，从而抑制心脏成纤维细胞的纤维化。技术总结本发明涉及生物医药领域，公开了盐酸非索非那定在制备抗纤维化药物中的应用。首先，本发明首次发现包括盐酸非索非那定在内的20种药物具有显著促进含黄素单氧化酶2（FMO2）表达的效果；其次，本发明首次发现包括盐酸非索非那定在内的20种药物能够有效抑制器官纤维化。并且，盐酸非索非那定在有效剂量范围内无明显的毒副作用。因此可为纤维化疾病的临床治疗提供新的解决方案，对提高纤维化疾病的临床治疗效果，改善患者生存质量具有重要意义。技术研发人员：胡新央,王碧晴,柯昌乐,倪骋,章非木受保护的技术使用者：浙江大学技术研发日：技术公布日：2024/8/15