一种以核苷酸为载体的药物-核苷酸无定形组合物

本发明属于医药，涉及一种药物-核苷酸无定形组合物的制备及其应用。背景技术：1、据粗略统计，约40％的已上市药物、约90％的在研药物均存在不同程度的水溶性问题。水溶性差的药物在口服后不易被吸收进入体循环发挥药理作用，因此提高难溶药物的水溶性是提高其口服生物利用度的重要策略。常用的增溶方法包括微粉化、改变晶型/盐型、制备前药、加入增溶剂/助溶剂、纳米技术等。其中，将晶体型的难溶药物转变成无定形药物是一种重要的增溶手段。与晶体药物相比，无定形药物没有长程有序的晶体结构单元，与水接触溶解时无需克服晶格能量，因此水溶性较晶体药物得到提高。但无定形状态是高能态，具有自发转变成低能态的趋势，因此无定形药物会重新结晶转变成晶体药物。无定形药物的低物理稳定性是无定形技术开发应用的重要难题。2、制剂上，可以利用聚乙二醇、聚维酮等材料与药物制备成固体分散体来提高无定形药物的物理稳定性，有一些药物已经采用固体分散体技术开发成产品上市。但传统固体分散体为取得较高的稳定无定形药物的效果，一般要求药物最好以分子状态“溶解”在载体中，这就造成载体的用量较大，导致最终的给药体积过大。因此，如何有效提高无定形药物的物理稳定性、控制制剂产品给药终体积成为无定形药物研发领域的关键性难题。技术实现思路1、本发明提供了一类可以与多种药物配伍、形成无定形体系组合物的核苷酸载体，用于在改善难溶药物水溶性的同时、提高无定形药物的物理稳定性，并提供了制备核苷酸-药物无定形组合物的方法。2、核苷酸是一类由嘌呤碱基或嘧啶碱基、核糖或脱氧核糖以及磷酸三种物质组成的化合物，是生物体内核酸、脱氧核酸的组成单元。根据碱基的不同，分为腺嘌呤核苷酸(腺苷酸，amp)、鸟嘌呤核苷酸(鸟苷酸，gmp)、胞嘧啶核苷酸(胞苷酸，cmp)、尿嘧啶核苷酸(尿苷酸，ump)、胸腺嘧啶核苷酸(胸苷酸，tmp)及次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸，imp)等。核苷酸中的磷酸又有一分子、两分子及三分子几种形式。核苷酸是生物体内的常见组分，也常见于食物中，具有良好的生物相容性和安全性。3、本发明以晶体药物无定形化为出发点，创造性地应用核苷酸作为新型载体，核苷酸既作为提高无定形药物的“稳定性载体”，如无定形吲哚美辛在放置1周后即出现重结晶现象，而三磷酸尿苷酸作为载体构建的吲哚美辛-核苷酸无定形体系在放置9个月后仍然维持良好的无定形状态。同时核苷酸又作为增加难溶药物水溶性的“增溶性载体”，如甲苯咪唑-一磷酸腺苷酸无定形体系中甲苯咪唑溶解的最大浓度是晶体甲苯咪唑溶解最大浓度的2.5倍，0-120min溶解产生的曲线下面积(auc)是晶体甲苯咪唑的2.8倍。此外，不同核苷酸的使用还能不同程度地提高药物水溶性，获得不同的释药曲线，从而为满足多样化的临床需求奠定基础。因此，以安全性高、生物相容性好的核苷酸作为载体构建新型的药物-核苷酸无定形体系是一种有效的增溶手段，可以为难溶药物的增溶提供新的解决思路。4、本发明的技术方案如下：5、一种以核苷酸为载体的药物-核苷酸无定形组合物，其特征在于，所述组合物是由核苷酸、难溶性药物按照一定比例混合、制备得到的混合物，其x射线粉末衍射图谱无尖锐衍射峰。6、进一步，所述的药物-核苷酸无定形组合物中，药物和核苷酸的摩尔比范围为1∶5-5∶1。7、本发明药物-核苷酸无定形组合物制备方法为球磨法，制备步骤为将药物与核苷酸按照一定摩尔比混合后，利用机械球磨的方法制备无定形组合物。8、进一步，所述的球磨法中，球磨过程是间歇式的，包括如下步骤：9、将一定量的药物和核苷酸按照不同摩尔比加入装有一颗不锈钢钢珠的球磨罐里，设置好球磨机振动频率，先将装有样品的球磨罐在-80℃冷冻20min，接着球磨20min，然后继续冷冻20min，循环操作，总球磨时间为60min。球磨结束后即可得到不同摩尔比的药物-核苷酸无定形组合物。10、进一步，所述药物和核苷酸的总质量为200-1000mg，更为优选的，总质量为500-800mg。所述药物和核苷酸的摩尔比为5∶1-1∶5。11、本发明中药物-核苷酸无定形组合物制备方法也可为喷雾干燥法，制备步骤为将药物与核苷酸按照一定摩尔比混合、利用溶剂溶解后，采用喷雾干燥的方法制备无定形组合物。12、进一步，所述的喷雾干燥法，包括如下步骤：13、将一定量的药物和核苷酸按照不同摩尔比溶解于溶剂中，进风温度设置在60-90℃，出风温度控制在30-50℃，干燥氮气流量为35-40m3/h，通过蠕动泵以2-50ml/min的进料速度进行喷雾干燥。14、进一步，所述溶剂包括水、乙醇、丙酮的一种或多种。15、本发明还提供了一种含有药物-核苷酸无定形组合物和至少一种药学上可接受的辅料制备药用组合物。16、与现有技术相比，本发明的有益效果是：17、(1)本发明制备的药物-核苷酸无定形组合物可以有效提高难溶药物的水溶性，实现良好的增溶效果。不同的载体，可得到不同的溶出曲线，从而为速释、缓释等不同药物制剂的设计与开发提供多样选择。18、(2)本发明提供的药物-核苷酸无定形组合物中，药物和核苷酸一般是以1：5-5∶1的摩尔比进行制备，与传统的固体分散体相比，载药量显著提高，可以有效降低给药终体积，便于提高患者使用顺应性。19、(3)本发明制备得到的药物-核苷酸无定形组合物具有良好的物理稳定性。与相应的无定形药物相比，以核苷酸为载体构建的无定形组合物体系的物理稳定性显著提高：如无定形吲哚美辛贮存1周后即出现重结晶，而吲哚美辛-三磷酸尿苷酸无定形组合物贮存9个月后仍然维持无定形状态。技术特征：1.一种以核苷酸为载体构建的药物无定形组合物，其特征在于，所述组合物是由核苷酸和药物按照一定比例混合制备得到的混合物，其x射线粉末衍射图谱无尖锐衍射峰。2.如权利要求1所述的核苷酸-药物无定形组合物，其特征在于，所述的核苷酸是脱氧核糖核苷酸，包括腺嘌呤核苷酸(腺苷酸，amp)、鸟嘌呤核苷酸(鸟苷酸，gmp)、胞嘧啶核苷酸(胞苷酸，cmp)、尿嘧啶核苷酸(尿苷酸，ump)、胸腺嘧啶核苷酸(胸苷酸，tmp)及次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸，imp)的一种或多种。3.如权利要求1所述的核苷酸-药物无定形组合物，其特征在于，所述的核苷酸是脱氧核糖核苷酸，其组成形式可以是单磷酸、二磷酸、三磷酸。4.如权利要求1所述的核苷酸-药物无定形组合物，其特征在于，所述的药物是水难溶性药物，如甲苯咪唑、他达拉非、塞来昔布、卡维地洛。5.如权利要求1所述的核苷酸-药物无定形组合物，其特征在于，核苷酸和药物的摩尔比是1∶5-5∶1。6.一种以核苷酸为载体构建的药物无定形组合物，其特征在于，核苷酸-药物无定形组合物通过球磨法或喷雾干燥法制备，制备步骤为将所述核苷酸和药物混合后，利用机械球磨的方法制备获得所述无定形组合物；或将所述核苷酸和药物溶解后，利用喷雾干燥的方法制备获得所述无定形组合物。7.如权利要求6所述的核苷酸-药物无定形组合物，其特征在于，所述球磨法中，球磨过程是间歇式的，样品球磨前先置于-80℃冰箱冷冻20分钟，球磨20分钟后继续冷冻20分钟，总球磨时间为60分钟。8.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求1-7任一项所述的核苷酸-药物无定形组合物以及一种或多种药学上可接受的辅料。技术总结本发明公开了核苷酸可作为药物‑载体无定形组合物优良载体及其制备方法和应用，属于医药化工领域。核苷酸是人和其它生物体常见成分，具有生物相容性好、价廉易得等优点。本发明发现核苷酸可以与多种药物、通过球磨法或喷雾干燥法制备得到药物‑核苷酸无定形组合物，并进一步证实了核苷酸作为载体的使用可以有效改善难溶药物的水溶性、提高无定形药物的物理稳定性。药物‑核苷酸无定形物理组合物可作为中间体，进一步制备成为胶囊、片剂剂型，便于临床使用，这种适用于多种难溶药物的新型无定形增溶体系在药物研发领域具有良好的应用价值。技术研发人员：伍文奇,梁广,刘仙治,种姝伊,赵云洁,沈璐妍受保护的技术使用者：温州医科大学技术研发日：技术公布日：2024/8/15