二苯基脲类化合物在制备抗弓形虫病药物中的应

本发明属于生物医药。更具体地，涉及二苯基脲类化合物在制备抗弓形虫病药物中的应用。背景技术：1、弓形虫是一种重要的人兽共患寄生原虫，可以感染包括人在内的几乎所有温血动物，入侵所有的有核细胞。弓形虫感染可引起弓形虫眼病、弓形虫脑病，导致孕妇或者孕畜流产、产死胎、胎儿畸形等。大多数免疫力正常的人群感染弓形虫后可通过自身免疫系统有效控制弓形虫增殖，从而不体现明显临床症状，但对于免疫功能低下的个体，如hiv感染患者和免疫抑制的器官移植患者，或先天性感染的胎儿则有严重的危害，可显著增加发病率和死亡率。此外，弓形虫感染严重危害畜禽健康养殖，造成巨大的经济损失。2、弓形虫的宿主范围广泛、传播途径多。弓形虫的生活史十分复杂，其终末宿主为猫或猫科动物，人、猪、牛、羊等为其中间宿主。在中间宿主体内，弓形虫在宿主免疫压力下可以由快速增殖的速殖子转化为缓慢增殖的缓殖子，形成组织包囊，长期存在于肌肉或者脑中。传统的抗弓形虫药物如乙胺嘧啶和磺胺嘧啶，仅对弓形虫急性感染有效，对慢性感染无效，且还具有一定的毒副作用，长期使用可能会使虫体产生耐药性。此外，还有一些替代疗法药物，如克林霉素、阿托伐醌等，也存在药效不好的缺点。因此寻找高效、低毒的抗弓形虫药物具有十分重要的意义。3、咪唑苯脲又称双咪苯脲、咪多卡，于1978年被美国fda批准用于治疗动物巴贝斯虫病，目前有将其用于犬中进行抗弓形虫病治疗。但由于咪唑苯脲在动物体内不易被代谢，易富集于肾脏和肝脏，并以药物原型的形式长期存在，造成肝肾毒性，在一定程度上阻碍了该药的使用范围。因此，提高抗弓形虫病药物的安全性，研发出更多的能够用于治疗或预防弓形虫病的安全、无毒、无副作用的新药物，具有非常重要的现实意义。技术实现思路1、本发明要解决的技术问题是克服现有抗弓形虫病药物的缺陷和不足，提供二苯基脲类化合物在制备抗弓形虫的药物中的应用。2、本发明的目的是提供二苯基脲类化合物在制备抗弓形虫的药物中的应用。3、本发明另一目的是提供一种抑制弓形虫生长的制剂。4、本发明上述目的通过以下技术方案实现：5、本发明通过对咪唑苯脲和二苯基脲类化合物的体外抗弓形虫效果进行研究，显示咪唑苯脲用于弓形虫治疗的药效不佳，通过化学合成法得到13种二苯基脲类化合物，并发掘出了7个具有较好抑虫效果的优选化合物，其对弓形虫的抑虫率大于50％，能够很好地抑制弓形虫的体外复制；通过体外抑虫实验、细胞毒性的研究，进一步得到3种低毒或无毒、且能高效抑制弓形虫生长的二苯基脲类化合物1,3-双(3-氟苯基)脲、1-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)脲、1-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)脲，能够显著抑制虫体噬斑的形成，能有效抑制弓形虫的体外生长；进一步用于治疗感染弓形虫的小鼠，能抑制弓形虫在小鼠体内繁殖，可用于治疗小鼠感染的弓形虫病，且不会影响小鼠生长，具有显著的抑虫效果，可以用于制备和开发更多的抗弓形虫药物，在制备治疗或预防弓形虫病的药物研发中具有较好的应用前景。6、本发明提供的二苯基脲类化合物的结构式如下所示：7、8、其中，r1选自氢、三氟甲基、氰基或卤素；r2选自氢或卤素；r3选自氢、三氟甲基、氰基或卤素；r4选自氢或卤素。9、因此，本发明提供二苯基脲类化合物在制备抑制弓形虫生长或繁殖的制剂中的应用。10、优选地，所述制剂用于体外抑制弓形虫。11、优选地，所述二苯基脲类化合物选自：中的一种或多种。12、本发明提供二苯基脲类化合物在制备预防弓形虫感染的药物中的应用。13、本发明提供二苯基脲类化合物在制备治疗弓形虫病药物中的应用。14、优选地，所述二苯基脲类化合物选自：中的一种或多种。15、优选地，所述药物能抑制弓形虫速殖子的复制。16、优选地，所述药物能抑制弓形虫的生长。17、优选地，所述药物能抑制弓形虫在体内繁殖。18、进一步地，所述药物包含二苯基脲类化合物或其药学上可接受的盐，水合物或其组合及辅料。19、更进一步地，所述药物的剂型为片剂、胶囊、口服液体制剂、喷雾剂或注射液。20、本发明具有以下有益效果：21、本发明提供二苯基脲类化合物在制备抗弓形虫病药物中的应用，本发明通过通过化学合成法发掘出了7个具有较好抑虫效果的优选化合物，对弓形虫的体外抑虫率大于50％，能够很好地抑制弓形虫的体外复制；通过体外抑虫实验、细胞毒性的研究，进一步得到3种低毒或无毒、且能高效抑制弓形虫生长的二苯基脲类化合物1,3-双(3-氟苯基)脲、1-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)脲、1-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)脲，能够显著抑制虫体噬斑的形成，能有效抑制弓形虫的体外生长；同时，还能抑制弓形虫在小鼠体内繁殖，用于治疗小鼠感染的弓形虫病，且不会影响小鼠生长，具有显著的治疗效果，可以用于制备和开发更多的抗弓形虫药物，在制备治疗或预防弓形虫病的药物研发中具有较好的应用前景。技术特征：1.二苯基脲类化合物在制备抑制弓形虫生长或繁殖的制剂中的应用，其特征在于，所述二苯基脲类化合物的结构式如下所示：2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述二苯基脲类化合物选自：中的一种或多种。3.二苯基脲类化合物在制备预防弓形虫感染的药物中的应用，其特征在于，所述二苯基脲类化合物的结构式如下所示：4.二苯基脲类化合物在制备治疗弓形虫病药物中的应用，其特征在于，所述二苯基脲类化合物的结构式如下所示：5.根据权利要3或4所述应用，其特征在于，所述二苯基脲类化合物选自：中的一种或多种。6.根据权利要3或4所述应用，其特征在于，所述药物能抑制弓形虫速殖子的复制。7.根据权利要3或4所述应用，其特征在于，所述药物能抑制弓形虫的生长。8.根据权利要3或4所述应用，其特征在于，所述药物能抑制弓形虫在体内繁殖。9.根据权利要3或4所述应用，其特征在于，所述药物包含二苯基脲类化合物或其药学上可接受的盐，水合物或其组合及辅料。10.根据权利要3或4所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊、口服液体制剂、喷雾剂或注射液。技术总结本发明公开了二苯基脲类化合物在制备抗弓形虫药物中的应用。本发明通过对咪唑苯脲及二苯基脲类化合物的体外抗弓形虫的研究，得到7种能有效抑制弓形虫生长的化合物，对弓形虫的体外抑虫率高，能够显著抑制虫体噬斑的形成，很好地抑制弓形虫的增殖；其中二苯基脲类化合物：1,3‑双(3‑氟苯基)脲、1‑(3‑溴苯基)‑3‑(4‑氯苯基)脲、1‑(3‑氯苯基)‑3‑(4‑氯苯基)脲，细胞毒性较小，还能用于治疗小鼠感染的弓形虫病，显著抑制弓形虫在体内繁殖，且不会影响小鼠生长，具有显著的抑虫效果，可以用于制备和开发更多的抗弓形虫药物。技术研发人员：夏宁波,杜蕙妤,冯耀宇,肖立华,李娜,郭亚琼,元冬娟,许瑞受保护的技术使用者：华南农业大学技术研发日：技术公布日：2024/8/15