麝香酮在制备抑制乳腺癌治疗药物中的应用的制

本发明涉及肿瘤治疗药物领域，具体地说涉及麝香酮在制备抑制乳腺癌治疗药物中的应用。背景技术：1、乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，是女性癌症死亡的第二大原因。目前主要应用放疗、化疗以及手术治疗乳腺癌，但其往往并不能得到令人满意的结果，常会伴有转移后复发等情况的产生。大量的研究表明，乳腺癌是一种血管依赖性疾病，血管生成可以在乳腺癌的发展中起关键作用，并且会导致恶性肿瘤的产生和不良预后。所以，抗血管生成治疗是乳腺癌的治疗方式之一。全球已有10多种抗血管生成药物获得批准，其中小分子激酶抑制剂占大多数。然而，其较低的疗效、毒副作用、不满意的药代动力学行为和高成本限制了它们在癌症治疗中的广泛使用。人们迫切需要开发新的抗血管生成药物。2、血管生成，即从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管，是一个动态且复杂的多步骤过程。它涉及多种血管生成诱导剂(如生长因子、趋化因子、血管生成酶、内皮特异性受体和粘附分子)以及各种内源性血管生成抑制剂(如血管抑素、内皮抑素、血小板反应素和血管能抑素)的调节，主要包括四个步骤：1)蛋白水解酶降解基底膜糖蛋白和血管周围细胞外基质的成分；2)内皮细胞的激活和迁移；3)内皮细胞的增殖；4)内皮细胞转化为管状结构形成毛细管，并发育成新的基底膜。血管生成在恶性肿瘤发生、发展过程中起到关键作用，不仅依赖于血管生成促进原发肿瘤，而且在肿瘤细胞的增殖和迁移中也发挥重要作用。3、血管内皮生长因子是促血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growthfactor，vegf)，在调节血管生成中发挥重要作用。vegf家族主要包括vegf-a,vegf-b,vegf-c,vegf-d,vegf-e和胎盘生长因子(p1gf1,p1gf2,p1gf3,p1gf4)。其中vegf-a是调节血管形成的关键调节因子。目前大多数抗肿瘤血管生成药物的研究靶点以vegf-a为主。4、麝香是麝科属雄性麝下腹部香囊中的分泌物，是世界名贵药材，也是我国的四大名贵药材之一，在我国医药学领域有悠久的药用历史，《神农本草》将麝香列为上品。麝香开窍醒神，活血止痛，主要用于心脑血管、中风偏瘫、神志昏迷、跌打损伤、风湿病、妇科病、癌症等。人工麝香中的主要原料为麝香酮，化学名为3-甲基环十五烷酮，为无色或淡黄色黏稠状液体，具有特殊芳香气味。麝香酮容易获得，但关于麝香酮在癌症治疗方面的研究并不多。技术实现思路1、发明目的：本发明的目的是提供麝香酮在制备抑制乳腺癌癌细胞增殖和/或迁移药物中的应用；本发明还有一个目的是提供麝香酮在制备抑制乳腺癌血管生成药物中的应用，特别是以乳腺癌血管内皮细胞vegfr作为治疗靶点。2、技术方案：人工合成麝香酮已是成熟工艺，但关于麝香酮对乳腺癌的研究目前少有报道。本发明提供了麝香酮可直接作用于乳腺癌细胞，以抑制癌细胞增殖和/或迁移，特别是以mda-mb-231为代表的人三阴性乳腺癌细胞。利用一定浓度的麝香酮可显著抑制mda-mb-231细胞的增殖、迁移和侵袭；同时可有效抑制mda-mb-231细胞中vegf-a的表达，因此可用于制备乳腺癌特别是三阴性乳腺癌的治疗药物。3、另一方面，本发明还发现了利用一定浓度的麝香酮预处理mda-mb-231获得的肿瘤细胞上清液对huvecs细胞的增殖、迁移、管腔形成具有显著抑制作用；进一步发现一定浓度的麝香酮预处理mda-mb-231获得的肿瘤细胞上清液可有效抑制huvecs细胞中vegfr2的磷酸化表达，包括对vegfr2下游蛋白plcγ1、fak、src、akt等基因的磷酸化表达。所以麝香酮还可用于制备以vegfr受体为靶点的乳腺癌治疗药物。4、vegf的受体vegfr是细胞表面的酪氨酸激酶受体，能与vegf进行特异性的结合，可以通过刺激酪氨酸磷酸化，增加血管通透性、使细胞外基质变性、促进新血管形成等作用来调节血管生成。vegfr主要分为3类：vegfr1、vegfr2和vegfr3。其中vegfr1和vegfr2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成；vegfr3主要分布在淋巴内皮细胞表面，调节肿瘤淋巴管的生成。vegfr2对下游血管生成相关信号分子的调节作用最强，在传导vegf信号激活下游信号蛋白调节血管生成的过程中起着主要的作用。vegfr3则主要参与调节淋巴管的生成，而且不能与vegf-a发生特异性的结合。本发明发现了麝香酮可同时作用于乳腺癌细胞的vegf-a和乳腺癌血管内皮细胞的vegfr2，对开发出具有协同疗效的乳腺癌治疗药物具有重大指导意义。人工合成麝香酮价格低廉，已知毒性小等特点，有利于作为治疗药物的使用和推广。5、利用特定浓度的麝香酮可以制备出具有治疗活性的组合物或药物。所述组合物可以是液体、半液体或固体形式，按照适合于所使用的给药途径配置。其药物可以是药学上允许的任意一种剂型，包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、口服液、注射剂、脂质体等。本领域技术人员还可以将治疗有效量的麝香酮和一种或几种与麝香酮没有拮抗作用的其他抗血管生成的药物同时使用，以增加治疗效果。技术特征：1.麝香酮在制备抑制乳腺癌癌细胞增殖和/或迁移药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述麝香酮用于制备抑制乳腺癌细胞中vegf-a表达的药物。3.麝香酮在制备抑制乳腺癌血管生成药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述麝香酮用于制备抑制乳腺癌血管内皮细胞增殖和/或迁移和/或管腔形成的药物。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述麝香酮用于制备抑制乳腺癌血管内皮细胞中vegfr2表达的药物。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述麝香酮用于制备抑制乳腺癌血管内皮细胞中vegfr2下游蛋白表达的药物，所述下游蛋白包括plcγ1、fak、src、akt。技术总结本发明公开了一种麝香酮在制备抑制乳腺癌治疗药物中的应用，本发明的实验数据表明，麝香酮可以抑制人乳腺癌细胞MDA‑MB‑231的增殖、迁移、侵袭。此外，麝香酮预处理的肿瘤细胞上清液(TCM)可以抑制人脐静脉内皮细胞HUVEC的增殖、迁移、侵袭及管腔形成，并验证麝香酮通过VEGFA‑VEGFR2通路抑制乳腺癌血管生成的作用。故而，麝香酮可用于制备抑制乳腺癌血管生成的药物。技术研发人员：孟旭莉,汤鸿超,郑庆辉,王丹洪,洪惟敏,刘小珍受保护的技术使用者：浙江省人民医院技术研发日：技术公布日：2024/8/15