用于治疗疼痛的产生回声的组合物及其使用方法

本发明涉及疼痛管理和治疗。背景技术：1、脂质体形式的布比卡因(bupivacaine)已用于周围神经阻滞，以延长局部麻醉剂的作用持续时间，并减少术后疼痛和围手术期阿片类药物的使用。实际上，在许多情况下，这种制剂往往不足以消除手术患者使用阿片类药物的情况。递送系统的药代动力学特征和局部麻醉剂在组织中的迁移共同导致了目标部位的功效和作用持续时间有限。2、急性术后疼痛估计需要至少5-7天的止痛时间(pain relief coverage)。为此，围手术期医学的进步努力从术后治疗方案中消除阿片类药物，但迄今为止还不够。许多限制阿片类药物的技术，例如鞘内吗啡、药物辅助剂以及标准和延长释放制剂的区域麻醉剂，证明其有效镇痛效果有限，仅24-48小时，通常需要麻醉剂来补充逐渐减弱的镇痛效果。3、本领域需要能够有效地提供持续的术后疼痛缓解而不使用基于阿片类的药物的组合物和方法。技术实现思路0、发明概述1、本文公开了用于向受试者递送api(例如麻醉剂)的产生回声的(echogenic)组合物及其使用方法。提供了一种治疗受试者疼痛的方法，所述方法包括向受试者的目标部位施用产生回声的组合物，并且通过超声确认所述产生回声的组合物递送至目标部位。在某些实施方案中，产生回声的组合物包含水性载体和分散在水性载体内的多个脂质微粒，其中所述多个脂质微粒包含麻醉剂。在某些实施方案中，水性载体是由酪胺取代的透明质酸组成的水凝胶，其中该水凝胶通过二酪胺交联形成，并且其中透明质酸羟基的酪胺取代程度为约0.5％至约3％。在某些实施方案中，水性载体与脂质微粒之间的体积比为约70-80的水性载体比约30-20的脂质微粒。2、根据进一步的实施方案，所述多个脂质微粒由石蜡、甘油三酯和/或蜡组成。在某些实施方案中，脂质微粒是蜡并且该蜡是巴西棕榈蜡。在进一步的实施方案中，所述脂质微粒包含蜡或蜡与脂肪酸的混合物，其中脂肪酸为c4或更大。在进一步的实施方案中，所述多个脂质微粒包含硬脂酸和三丁酸酯。在示例性实施方案中，硬脂酸和三丁酸酯以约0.1％至约30％的比例存在。3、在某些实施方案中，麻醉剂以结晶形式存在于脂质微粒内。4、本文进一步公开了产生回声的组合物，其包含水性载体和分散到水性载体内的液滴的脂质相，以及脂质相内的未溶解的结晶麻醉剂。在某些实施方案中，脂质相是甘油三酯。在示例性实施方案中，甘油三酯在25℃是液体。5、在某些实施方案中，脂质相液滴的直径为约500nm至约100μm。在进一步的实施方案中，脂质相液滴的直径为约500nm至约5μm。6、在某些实施方案中，水相包含透明质酸。在进一步的实施方案中，透明质酸以约0.1％至约1％的量存在。7、本文进一步公开了用于治疗疼痛的产生回声的组合物，其包含：包含乳化剂和多元醇的连续水相；包含甘油三酯的脂质相，其中甘油三酯在25℃为液体并且其中在甘油三酯内有未溶解的结晶麻醉剂；并且其中脂质相在所述连续水相内乳化。8、根据某些实施方案，乳化剂是透明质酸。在这些实施方案的示例性实施方案中，透明质酸以约0.15％至约1％的量存在。9、根据进一步的实施方案，脂质相还包含磷脂。在某些实施方案中，磷脂以脂质相的约0.1％至约2.0％的量存在。10、在某些实施方案中，脂质相还包含抗氧化剂。在某些实施方案中，抗氧化剂以组合物的约0.01％至约1％(w/v)的量存在。示例性抗氧化剂包括任何合适的亲脂性抗氧化剂。在某些实施方案中，抗氧化剂是生育酚(例如α生育酚)。11、在某些实施方案中，脂质相占组合物的约10％至约40％(w/v)。12、在进一步的实施方案中，多元醇是甘油。在示例性实施方案中，甘油以组合物的约0.25％至约2.25％(w/v)的量存在。13、虽然公开了多个实施方案，但是根据以下详细描述，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员来说将变得显而易见，所述详细描述示出并描述了本发明的说明性实施方案。如将认识到的，本发明能够在各种明显方面进行修改，所有这些都不脱离本发明的精神和范围。因此，附图和详细描述本质上应被认为是说明性的而非限制性的。技术特征：1.一种用于治疗受试者的疼痛的方法，包括：向受试者的目标部位施用产生回声的组合物，所述产生回声的组合物包含：2.权利要求1所述的方法，其中所述水性载体是由酪胺取代的透明质酸组成的水凝胶，其中所述水凝胶通过二酪胺交联形成，并且其中透明质酸羟基的酪胺取代程度为约0.5％至约3％。3.权利要求1所述的方法，其中所述水性载体和脂质微粒之间的体积比为约60-90的水性载体比约40-10的脂质微粒。4.权利要求1所述的方法，其中所述多个脂质微粒由月桂酸和碳数大于月桂酸的脂肪酸组成。5.权利要求4所述的方法，其中所述脂质微粒是蜡并且所述蜡是巴西棕榈蜡。6.权利要求4所述的方法，其中所述脂质微粒包含蜡或蜡与脂肪酸的混合物，其中所述脂肪酸为c4或更大。7.权利要求6所述的方法，其中所述脂质微粒包含硬脂酸和三丁酸酯。8.权利要求7所述的方法，其中所述硬脂酸和三丁酸酯以约0.1％至约30％的比例存在。9.权利要求1所述的方法，其中所述麻醉剂以结晶形式存在于所述脂质微粒内。10.一种用于治疗受试者的疼痛的方法，包括：向受试者的目标部位施用产生回声的组合物，所述产生回声的组合物包含：11.权利要求10所述的方法，其中所述脂质相是甘油三酯。12.权利要求11所述的方法，其中所述甘油三酯在25℃为液体。13.权利要求10所述的方法，其中所述脂质相液滴的直径为约500nm至约5μm。14.权利要求10所述的方法，其中所述水相包含以约0.1％至约1％的量存在的透明质酸。15.一种用于治疗疼痛的产生回声的组合物，其包含：16.权利要求15所述的组合物，其中所述乳化剂是以约0.15％至约1％的量存在的透明质酸。17.权利要求15所述的组合物，其中所述脂质相还包含以所述脂质相的约0.1％至约2.0％的量存在的磷脂。18.权利要求15所述的组合物，其中所述脂质相还包含以所述组合物的约0.01％至约1％(w/v)的量存在的抗氧化剂。19.权利要求15所述的组合物，其中所述脂质相为约10％至约40％(w/v)。20.权利要求15所述的组合物，其中所述多元醇是甘油并且以所述组合物的约0.25％至约2.5％(w/v)的量存在。技术总结一般而言，公开了水凝胶‑脂质‑微粒药物递送基质，其是可调节的并且具有递送缓释药物和/或活性剂的能力。所述水凝胶‑脂质‑微粒药物递送基质是有回声的。技术研发人员：K·普夫勒普森,W·泰勒,M·埃雷斯受保护的技术使用者：原位生物制剂有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/15