靶向KRAS的多肽与小分子的偶联物及其抗癌应用

本发明涉及医药，具体涉及一种靶向kras g12c的多肽与小分子的偶联物及其抗癌应用。背景技术：1、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，nsclc)是最常见的肺癌类型，约占肺癌总数的80％。肺癌患者的治疗主要包括手术、放化疗、免疫治疗及靶向治疗等。目前，针对egfr、kras、braf、alk、met等基因进行基因突变位点检测，是决定肺癌患者是否进行靶向治疗前的标准方案。对于上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，egfr)敏感突变患者，使用egfr酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，tki)的有效率达到了71.2％。kras突变是nsclc中仅次于egfr突变的常见基因突变，大约发生在25％的nsclc中，最常见的kras突变为g12c突变。kras g12c作为一种驱动突变，会激活mapk、pi3k-akt-mtor等信号通路，促进细胞增殖和分化，驱动肿瘤的发生。同时，kras也是egfr信号通路重要的下游调控基因，而kras g12c突变后无需egfr信号即可自动活化，使得nsclc进展更迅速，并使egfr-tki靶向治疗失效。除了肺癌，kras突变也常见于胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中。因此针对kras突变开发靶向治疗药物，有广阔的应用前景。2、对于kras g12c突变患者，目前有sotorasib和adagrasib两种kras g12c抑制剂被批准用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带kras g12c突变的晚期或转移性nsclc患者。sotorasib在胰腺癌、结直肠癌中也显示出抗肿瘤活性。虽然sotorasib和adagrasib对携带kras g12c突变的癌症患者在前期有较好疗效，但它们极易引发耐药。目前临床上并没有良好的治疗方案或者药物，能够明显延长发生耐药后的患者的生存期。单靶点药物治疗也已经无法应对临床上肺癌患者日益增多的突变类型。因此，亟待寻找新的肺癌药物靶点，对kras g12c突变肺癌患者进行多靶点的干预治疗，以期得到更佳的治疗效果。3、hedgehog信号通路的活化在kras突变过程中发挥着重要的作用，hedgehog通路的激活是维持携带kras突变的nsclc细胞生长所必须的条件之一。神经胶质瘤相关致癌基因同源蛋白1(glioma-associated oncogene homolog l，gli1)是hedgehog通路的末端效应器。gli1被发现对包括肺癌在内的多种癌症的发生发展具有决定性作用，gli1的过表达和肿瘤恶性程度的加剧正相关。申请人之前已报道，抑制gli1可以抑制肺癌血管新生，同时还发现gli1通过调控snail促进nsclc肿瘤细胞的转移与侵袭。同时，gli1还调控了sox2、oct4、axl等多种与肿瘤耐药相关的基因的表达。技术实现思路1、基于此，本发明开发了一种多肽与小分子的偶联物，该偶联物能够特异性靶向kras g12c，同时在肿瘤部位可以释放杀伤或者抑制癌细胞生长的gli1小分子抑制剂，该偶联物针对kras g12c与gli1两个靶点进行干预，具有良好的抗肿瘤活性。2、本发明包括如下技术方案。3、一方面，本发明提供了一种多肽与小分子的偶联物，其是由环肽和小分子化合物通过化学键连接得到；4、所述环肽的结构式为：5、6、所述小分子化合物为可以抑制gli1活性的小分子抑制剂或其衍生物。7、在其中一些实施例中，所述小分子化合物选自如下化合物：8、9、在其中一些实施例中，所述环肽c端的羧基和所述小分子化合物通过酰胺键或酯键连接。在其中一些实施例中，所述多肽与小分子的偶联物的结构式为：10、11、第二个方面，本发明还提供了所述的多肽与小分子的偶联物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。12、在其中一些实施例中，所述肿瘤为：肺癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌。13、在其中一些实施例中，所述肿瘤为携带kras突变的肿瘤；所述kras突变可以为kras g12c突变，即所述肿瘤进一步优选为携带kras g12c突变的肿瘤。14、在其中一些实施例中，所述肿瘤为过表达gli1的肿瘤。本发明所述肿瘤可以是携带kras g12c突变的肿瘤，可以是过表达gli1的肿瘤，或者携带kras g12c突变同时过表达gli1的肿瘤。15、在其中一些实施例中，所述肿瘤为非小细胞肺癌；进一步优选地，所述非小细胞肺癌过表达gli1，或者所述非小细胞肺癌携带kras g12c突变，或者所述非小细胞肺癌携带kras g12c突变同时过表达gli1。16、第三个方面，本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括本发明所述的多肽与小分子的偶联物，和/或本发明所述的fn1-8甲氨基衍生物或其药学上可接受的盐。17、本发明将clydvagsdkycgp环肽与gli1小分子抑制剂通过化学键连接得到了一种结构新颖的偶联物。偶联物中的环肽能够特异性靶向kras g12c蛋白，gli1小分子抑制剂通过抑制gli1蛋白的活性既可以抑制癌细胞的增殖，还可以切断kras突变后下游被激活的致癌通路。该偶联物针对kras g12c与gli1两个靶点发挥作用，具有良好的抗肿瘤活性，并且可以改善携带kras突变的肿瘤患者易出现耐药的问题。18、另外，环肽中的二肽连接子gp是成纤维细胞激活蛋白(fapα)的底物识别序列，而fapα主要在肿瘤相关成纤维细胞中高度表达，因此本发明的偶联物只有在肿瘤部位才会被切割并释放出gli1小分子抑制剂，具有肿瘤响应性，减少了药物的全身毒性，可以大大降低药物的毒副作用，提高其用药安全性。19、本发明通过将特定的环肽与小分子抑制剂偶联，既可以改善多肽水溶性太强、生物利用度不高的缺点，也可以降低fn1-8等小分子药物的非选择性毒性，提高药物安全性，并且经本发明改造后的环肽相对于线性肽lydvagsdky具有更好的体内稳定性；因此，本发明的偶联物是非常有前景的针对kras突变肿瘤的治疗药物，可对携带有kras g12c突变的肺癌和其他恶性肿瘤实现双靶点、抗耐药、高疗效的治疗效果。技术特征：1.一种多肽与小分子的偶联物，其特征在于，其是由环肽和小分子化合物通过化学键连接得到；2.根据权利要求1所述的多肽与小分子的偶联物，其特征在于，所述小分子化合物选自如下化合物：3.根据权利要求1或2所述的多肽与小分子的偶联物，其特征在于，所述环肽c端的羧基和所述小分子化合物通过酰胺键或酯键连接。4.根据权利要求1所述的多肽与小分子的偶联物，其特征在于，其结构式为：5.一种fn1-8甲氨基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述fn1-8甲氨基衍生物的结构式为：6.权利要求1-4任一项所述的多肽与小分子的偶联物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。7.权利要求5所述的fn1-8甲氨基衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为：肺癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为携带kras突变的肿瘤。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述kras突变为krasg12c突变。11.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为过表达gli1的肿瘤。12.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为非小细胞肺癌。13.一种预防和/或治疗肿瘤的药物，其特征在于，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括权利要求1-4任一项所述的多肽与小分子的偶联物，和/或权利要求5所述的fn1-8甲氨基衍生物或其药学上可接受的盐。技术总结本发明提供了一种多肽与小分子的偶联物及其抗癌应用。所述多肽与小分子的偶联物是由环肽和小分子化合物通过化学键连接得到；所述环肽的结构式如下，所述小分子化合物为可以抑制GLI1活性的小分子抑制剂或其衍生物。该偶联物针对KRAS G12C与GLI1两个靶点发挥作用，具有良好的抗肿瘤活性，并且可以改善携带KRAS突变的肿瘤患者易出现耐药的问题。技术研发人员：余细勇,申翱,尹凤,赵丽鑫,钟南山受保护的技术使用者：广州医科大学技术研发日：技术公布日：2024/8/15