天然防腐剂和抗微生物剂，包括其组合物的制作

背景技术：0、背景1、防腐剂是一种加入到产品，例如食品、药品、化妆品、生物样品等中，以防止由微生物生长或由不良化学变化所致分解的物质。抗-微生物防腐剂防止由细菌所致的降解，并抑制细菌、真菌和其它微生物的生长以保持产品质量并延长保质期。防腐剂可原样使用或它可与其它用于保存的物理技术包括脱水、uv-c辐射、冷冻干燥、冷藏等组合。抗-氧化剂防腐剂通常用于食品工业，特别是具有高脂肪含量的食品。普通的抗-氧化剂包括苯酚衍生物bht(丁羟甲苯)和bha(丁羟茴醚)。其它防腐剂包括甲醛、戊二醛、乙醇和甲基氯异噻唑啉酮。2、化学防腐剂和物理保存通常结合。普通抗-微生物防腐剂包括针对不同产品的硝酸钠、亚硝酸钠、亚硫酸盐(二氧化硫、亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钾)、苯甲酸/苯甲酸钠、山梨酸/山梨酸钠、丙酸/丙酸钙/丙酸钠，和edta二钠。许多合成的防腐剂的功效、安全性和毒性是在学术界和监管机构的详细审查下，因为来自用户的负面报道和关注，例如对羟基苯甲酸酯及其类似物，其已在欧洲以及一些亚洲国家中被禁止。天然防腐剂被认为是用于微生物感染的更安全且更环保的替代品，具有广泛范围的结构多样化的生物活性化合物，例如生物碱、类黄酮、芳香萜类和皂苷。3、天然物质例如盐、糖、醋、茶提取物、草本植物精油和有机酸作为传统防腐剂是完全可接受的。例如，来自柠檬或其它柑桔汁的柠檬酸和抗坏血酸通常在水果和果汁行业中用作抗-褐变和抗-氧化剂以改进食品质量。然而，与合成的防腐剂，特别是抗微生物防腐剂比较，目前的天然防腐剂可能是昂贵的或具有不太有效的功效，这限制了它们在食品、化妆品和其它生物产品行业中的广泛应用。有效的、有针对性的和适当的防腐剂对于延长产品保质期、保持产品质量、在整个过程和运输中在很多方面获益以改进产品安全性都是至关重要的。因此，发现和利用一种具有有效针对广谱微生物的抗微生物活性的特殊天然组合物的想法是实际的和吸引人的。4、因此，对替代天然防腐剂和抗微生物剂存在需求。为开发天然防腐剂，进行了一种高通量抗-大肠杆菌(e.coli)测定以筛选超过10,216种有机提取物(oe)和水性提取物(ae)的植物库，其从世界各地收集的药用植物生成，苦味合欢(albizia amara)种子提取物被鉴定为最佳先导，表现出具有40ug/ml的mic值的有效抗-革兰氏阴性抑制作用。生物测定-指导的分离和鉴定确认活性成分是如在图1中所示的布木柴胺c(budmunchimaine c)，及其类似物。5、合欢属(albizia)是主要在亚洲、非洲、马达加斯加、美洲和澳洲的亚热带和热带地区，但主要是在旧世界热带地区分布的约超过150个物种的属。许多种类已在印度和南部非洲国家用作感冒、腹泻、头痛、肠道疾病、胃癌、喉咙痛和胃痛的民间药物。例如a.schimperiana的茎皮在当地被用于治疗细菌和寄生虫感染，且更通常用于针对发热和缓解疼痛。6、这些植物的现代研究显示抗微生物、抗寄生虫、抗锥体虫和杀灭蚊虫幼虫的活性。这些合欢属植物的进一步的研究导致独特类型的、由布木柴胺a-i和其它类似物代表的大环生物碱的发现(dixit 1995；assis 1999；misra,1995；ovenden 2002；samoylenko2009)。已经报道了来自苦味合欢(albizia amara)、阔荚合欢(albizzia lebbek)的种子，含胶合欢(albizzia gummifera)、albizia schimperana、雨树(albizia saman/samaneasaman)、albizia schimperiana、albizia adinocephala的茎皮或树皮，albizziainopinata、雨树(pithecolobium saman＝albizia saman)的树叶的、具有各种抗-微生物、抗-寄生虫和抗癌活性的这种特征性类型的大环生物碱(samoylenko 2009；geyid 2005；thippeswamy 2015；mar 1991；pezzutoa1992)。7、8、图1.布木柴胺c的化学结构9、厚朴，通常在中国称为“厚朴(houpu)”，是具有非常广泛应用的中医药的普通成分之一，是木兰属(magnolia)的中国本土物种，主要生长于四川和湖北省。厚朴指的是其厚的树皮，其可从茎、枝条和根剥离。传统适应症是治疗中风、冻伤、头痛、对抗气滞和血瘀。木兰属树皮已被用来治疗痛经、腹痛、腹胀和气胀、恶心和消化不良。树皮也是一种用于治疗咳嗽和哮喘的配方中的成分。含有木兰属树皮的许多制剂被用于治疗肺病例如包括咳嗽和哮喘或肠道感染和痉挛，缓解各种原因的腹部肿胀和水肿。10、现代的研究发现了这种草药对抗各种微生物的有效的抗微生物和抗真菌活性，而双酚木脂素被鉴定为担负抗微生物效果的主要活性成分。厚朴酚(magnolol)以及和厚朴酚(honokiol)，如在图2中所示的，是木兰属树皮中发现的两个主要的多酚化合物并被报道具有不同的药理学活性和功能，例如抗氧化剂、抗-炎症，和抗肿瘤(park 2004)。和厚朴酚的抗癌研究已扩大到几种不同的实体瘤类型例如乳腺、前列腺、胃，和卵巢癌，具有提高现有的抗癌治疗方案的潜力(fried 2009)。和厚朴酚也减轻炎症和氧化应激，提供在神经保护和葡萄糖调节方面的有益作用，具有巨大潜力作为炎性疾病的治疗剂。特别是，已知厚朴酚及和厚朴酚表现出针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及真菌，例如丙酸杆菌(propionibacteriumsp.)和金黄色葡萄球菌(s.aureus)的有效抗微生物活性，显示出其作为有效对抗更多的感染耐药性微生物的抗微生物剂的潜力(ho 2001；bang 2000；kim2015)。和厚朴酚及厚朴酚在市售的木兰属树皮提取物中的含量可在1至99％之间变化。11、12、图2.厚朴酚及和厚朴酚的化学结构13、有许多参考文献有助于提供关于为什么这些成分的一些可被认为是重要的背景。us8329095公开了用于化妆品制剂的包含从厚朴的超临界流体提取物获得的百里酚、单月桂酸甘油酯及厚朴酚的防腐剂组合物。us 7592025公开了用于包含与表面活性剂组合的木兰属树皮提取物的口腔护理的媒介和方法。14、cn 101516364公开了包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷和至少一种额外组分的组合物，所述额外组分选自额外组分如藁本内酯、橄榄苦苷苷元、厚朴酚，和park苯酚、染料木黄酮、白藜芦醇、egcg、木兰属树皮提取物、腰果果实提取物和glycyrrhiza foetida，预期的实施方案也涉及作为药物组合物，尤其是作为用于治疗病症，治疗或预防炎症的药物组合物的用途。15、cn 1103756公开了通过混合90-99.7％的厚朴(official magnolia)树皮的提取粉末及其余的大黄提取粉末制得的天然防腐剂。16、cn 100544597公开了厚朴(magnolia)、铁线莲、葎草、藿香作为原料(根据每味中草药的不同特性)的中草药防腐剂。17、cn 103416480公开了用于植物来源的复合橙防腐剂(complex orangepreservatives)：植物提取物、食品防腐剂、稳定剂和酸度调节剂复合材料的方法。主要的技术特征：主要成分含有防腐剂厚朴(magnolia)提取物10-15％、20-30％丁香提取物、山梨酸钾10-20％、10-20％对羟基苯甲酸丙酯、2-5％柠檬酸、1-5％稳定剂，其性状为褐色乳液。18、wo 2006069209公开了提供一种有效的抗菌和抗-炎性口腔组合物，其具有包含一种或多种来自木兰属(magnolia)的提取物和蛇麻草(hop)的提取物的活性化合物的活性成分组合。19、wo 2014131191公开了包含抗微生物活性的和厚朴酚和/或厚朴酚和羧酸的组合物。也提供其使用方法。然而，这些参考文献没有一个解决了本领域对用作防腐剂、抗微生物剂或其组合的组合物的需求。20、本公开内容的简述21、本文公开了包含至少一种合欢属(albizia)提取物和木兰属(magnolia)提取物的混合物的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含至少一种富集一种或多种大环生物碱的合欢属提取物和至少一种富集一种或多种木脂素(lignan)的木兰属提取物的混合物。技术实现思路