一种熊去氧胆酸口服混悬液及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种熊去氧胆酸口服混悬液及其制备方法。背景技术：1、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，udca)，化学名3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，分子式c24h40o4，分子量392.57，是一种亲水性二羟胆汁酸，为无臭，味苦的白色粉末，具有抗氧化、利胆、抗凋亡以及降血脂和免疫调节、细胞保护等药理作用。临床上主要用于治疗胆汁淤积性肝病、胆汁反流性胃炎以及可被x射线穿透的胆囊胆固醇结石，其中用于治疗原发性胆汁性胆管炎(pbc)是目前唯一被美国fda批准治疗pbs的药物，其作用机制为通过抑制肠内胆固醇的吸收和降低胆脂中胆固醇含量使胆固醇分泌入胆汁减少,从而显著降低胆汁中胆固醇饱和度。2、由于熊去氧胆酸属于ii类生物制药分类系统(bcs)药物，水溶解度低(溶解度＜0.01mg/ml)，国内已上市的熊去氧胆酸相关制剂包括片剂和胶囊剂，但均因其难溶性问题，限制了体内溶出行为而制约了临床疗效。而混悬剂是一种将难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂，其分散度大，极大的提高熊去氧胆酸的生物利用度，且胃肠道吸收迅速，适用人群广、用量精确。3、鉴于熊去氧胆酸口服混悬液的临床优势，专利cn115068418a公开一种熊去氧胆酸口服溶液及其制备方法，但采用特定的辅料改性环糊精，不仅增加了包封率的检测工作，同时由于辅料改性环糊精本身会影响熊去氧胆酸在体内的吸收，导致临床生物不等效的风险。专利cn110974783a中公开一种治疗原发性胆汁性肝硬化的混悬剂及其制备方法，采用管线式均质机均质，制备工艺繁杂，制备时间冗长，且对制备所需的仪器设备要求高，参数难以控制，仅适用于小批次的生产。因此，开发一种制备方法简单、可重复性强、反应条件易控制、适合商业批生产的熊去氧胆酸口服混悬液是迫在眉睫的。技术实现思路1、本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种熊去氧胆酸口服混悬液。2、本发明的另一个目的是提供上述熊去氧胆酸口服混悬液的制备方法。3、本发明的技术方案如下：4、一种熊去氧胆酸口服混悬液，每1000份混悬液包含以下重量份的组分：熊去氧胆酸50份，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物12～25份，木糖醇100～140份，甘油80～120份，丙二醇5～15份，苯甲酸0.6～2.2份，枸橼酸1.8～3.2份，枸橼酸钠4.5～6.5份，氯化钠0.2～1.0份，泊洛沙姆0.4～1.0份，三氯蔗糖120～160份，柠檬香精0.05～0.5份；在其制备过程中，先将微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物溶于纯化水中，在剪切乳化的条件下使其充分溶胀活化，加入木糖醇搅拌均匀，制成水相；再将由丙二醇、甘油和熊去氧胆酸搅拌混合均匀制成油相加入至所述水相中，与苯甲酸、枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠、泊洛沙姆、三氯蔗糖和柠檬香精混合，加入纯化水定容，搅拌均匀即得混悬液。5、在本发明中，熊去氧胆酸口服混悬液由药物活性成分和药用辅料组成；其中，药物活性成分为熊去氧胆酸；药用辅料由助悬剂、防腐剂、矫味剂、ph调节剂、等渗调节剂、助溶剂、溶剂和润湿剂组成。6、优选地，助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物；防腐剂为苯甲酸；ph调节剂为枸橼酸、枸橼酸钠；矫味剂为三氯蔗糖和柠檬香精；等渗调节剂为氯化钠；助溶剂为丙二醇；溶剂为甘油和水；润湿剂为泊洛沙姆。7、对于本发明而言，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物的粒径≤20μm，微晶纤维素的含量为86.2％，羧甲基纤维素钠的含量为13.8％；优选地，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物由珠海市东辰制药有限公司制备，型号为tm591。8、在本发明中，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物是一个重要的辅料，相较于同比例的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物具有更好的混悬效果。当将微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物(例如，tm591)投入水中，其中，羧甲纤维素钠经过溶胀、溶解随之崩解，其中细小的微晶纤维素单元颗粒自由分散在溶液中，并形成胶体分散体的网状结构，这一网状结构可以固定微小的不溶于水的固体物质，使其在混悬液中保持不沉降。与此同时，溶解在水中的羧甲纤维素钠起着保护胶体的作用，使混悬液不产生水分离现象，从而让混悬液变得更加稳定。然而，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物替换为同比例的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物时，由于助悬效果差，所制备的熊去氧胆酸口服混悬液均未能形成稳定均一的混悬液，其不溶性药物微粒在体系内快速沉降，且累积溶出均小于90％，未完全溶出；在高温、光照和加速条件下均出现不同程度的含量下降及有关物质增长，稳定性较差。9、在本发明中，润湿剂泊洛沙姆也是重要的组分，由于活性组分熊去氧胆酸为疏水性药物，泊洛沙姆可吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果。同时，泊洛沙姆可有效提高熊去氧胆酸的溶出速率，当润湿剂泊洛沙姆的用量偏低时，所制备的熊去氧胆酸口服混悬液分散性差，未能形成稳定均一的混悬液，其不溶性药物微粒在体系内快速沉降；累积溶出均小于90％，未完全溶出；在高温、光照和加速条件下均不稳定，出现不同程度的含量下降及有关物质增长，稳定性较差。10、在一种优选方案中，本发明提供的熊去氧胆酸口服混悬液，每1000份混悬液包含以下重量份的组分：熊去氧胆酸50份，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物18～22份，木糖醇115～125份，甘油95～105份，丙二醇8～12份，苯甲酸1.3～1.8份，枸橼酸2.2.～2.7份，枸橼酸钠5.5～6.5份，氯化钠0.5～0.7份，泊洛沙姆0.5～0.7份，三氯蔗糖135～145份，柠檬香精0.1～0.4份。11、在一种更优选方案中，本发明提供的熊去氧胆酸口服混悬液，每1000份混悬液包含以下重量份的组分：熊去氧胆酸50份，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物20份，木糖醇120份，甘油100份，丙二醇10份，苯甲酸1.5份，枸橼酸2.5份，枸橼酸钠6份，氯化钠0.6份，泊洛沙姆0.6份，三氯蔗糖140份，柠檬香精0.3份。12、在本发明中，先将微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物溶于纯化水中，在剪切乳化的条件下使其充分溶胀活化，加入木糖醇搅拌均匀，制成水相，再与油相混合能够促进难溶性药物熊去氧胆酸在制备过程中与其他辅料形成稳定均一的混悬液，再分散性良好，可有效提高熊去氧胆酸口服利用度和胃肠道吸收率，稳定性较好，且口感良好，适用于多种人群。而采用未经剪切活化制备的熊去氧胆酸口服混悬液，未能形成稳定均一的混悬液，其不溶性药物微粒在体系内快速沉降；累积溶出均小于90％，未完全溶出；在高温、光照和加速条件下均不稳定，出现不同程度的含量下降及有关物质增长，稳定性较差。13、对于本发明而言，在制备熊去氧胆酸口服混悬液的过程中采用水相和油相混合的方法，能够促进难溶性药物熊去氧胆酸在制备过程中与其他辅料形成稳定均一的混悬液，再分散性良好，可有效提高熊去氧胆酸口服利用度和胃肠道吸收率，稳定性较好，且口感良好，适用于多种人群。而不分别进行油相和水相配液制备的熊去氧胆酸口服混悬液，未能形成稳定均一的混悬液，其不溶性药物微粒在体系内快速沉降；累积溶出均小于90％，未完全溶出；在高温、光照和加速条件下均不稳定，出现不同程度的含量下降及有关物质增长，稳定性较差。14、本发明还提供了上述熊去氧胆酸口服混悬液的制备方法，包括如下步骤：15、(1)水相配液：将微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物溶于纯化水中，在剪切乳化的条件下使其充分溶胀活化，加入木糖醇搅拌均匀，制成水相；16、(2)油相配液：将丙二醇、甘油和熊去氧胆酸搅拌混合均匀制成油相；17、(3)混合：在搅拌的过程中，将步骤(2)中所得油相加入至步骤(1)所得水相中，与苯甲酸、枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠、泊洛沙姆、三氯蔗糖和柠檬香精混合，加入纯化水定容；18、(4)灌装：将步骤(3)中定容后的药液，磁力搅拌混合均匀，即得混悬液，灌装。19、对于本发明而言，在步骤(1)中，剪切乳化时，温度为50～70℃；剪切速率为3800～4200rpm；剪切时间为20～40min。20、进一步地，在步骤(1)中，剪切乳化时，温度为60℃；剪切速率为4000rpm；剪切时间为30min。21、对于本发明而言，在步骤(2)中，搅拌混合时，搅拌速率为7500～8500rpm，优选为8000rpm。22、对于本发明而言，在步骤(4)中，磁力搅拌时，搅拌速率为500～700rpm，优选为600rpm；剪切时间为5～15min，优选为10min。在制备过程中，采用简便易操作的磁力搅拌方式，大幅度的减少了制备时间，整个制备方法简单，易于操作，成本低，适合大规模生产。23、采用本发明的技术方案，优势如下:24、本发明以微晶纤维素-羧甲基纤维素钠共处理物作为助悬剂和泊洛沙姆作为润湿剂，在制备过程中采用水相和油相混合的方法，能够促进难溶性药物熊去氧胆酸在制备过程中与其他辅料形成稳定均一的混悬液，再分散性良好，可有效提高熊去氧胆酸口服利用度和胃肠道吸收率，稳定性较好，且口感良好，适用于多种人群。在制备过程中，采用简便易操作的磁力搅拌方式，大幅度的减少了制备时间，整个制备方法简单，易于操作，成本低，适合大规模生产。