抗肿瘤药物组合物及其制备方法

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法。背景技术：1、肝癌是一种发生在肝脏的恶性肿瘤，它是全球第六大常见癌症和第三大癌症死因。肝癌细胞可以通过血液或淋巴系统转移至其他部位，导致全身多器官受累。肝癌的治疗方法主要包括手术、放射频消融、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，但目前尚无根治性的治疗方案，患者的五年生存率仅为18％。2、大麻二酚(cbd)是一种从大麻中提取的天然小分子化合物，它不会让人产生幻觉和上瘾，反而具有多种对人体有益的生物学活性。cbd可以通过激活trpv4离子通道，干扰线粒体的正常功能，从而诱导肝癌细胞的自噬和凋亡，达到抗炎和抗肿瘤的效果。然而cbd在水中的溶解性极差，只有0.1μg/ml，这给它的应用带来了很大的困难。人体内60％是水分，血液中也含有大量的水分，cbd在水中难以溶解会导致它不能有效地到达全身各个部位的靶受体，发挥药理效果。因此，cbd在水中的溶解性差是限制了它作为一种潜在药物的重要因素。3、药物纳米载体是一种将药物包裹在纳米尺度的材料中，从而改善药物的性能和效果的技术。它可以使药物更容易进入人体，保护药物免受破坏，减少对正常组织的损伤，实现精准和持续的药物释放。目前，常见的药物纳米载体有胶束、聚合物、碳基材料、脂质体等。药物纳米载体在抗癌治疗方面显示出巨大的优势，因为它们可以将药物有效地输送到肿瘤部位。4、因此开发合适的药物载体以提高大麻二酚的生物利用度，进而提高其抗肿瘤活性具有重要意义。技术实现思路1、为了解决现有技术中存在的上述技术问题之一，本发明提供了一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物通过使用包含小白及多糖(bsps)与脂肪酸的酯化产物的药物载体，可以极大地提高低溶性药物大麻二酚的水溶性，提高生物利用度，具有优异的抗肿瘤活性。2、第一方面，本发明提供一种抗肿瘤药物组合物，其包括：大麻二酚和药物载体，所述药物载体包括小白及多糖脂肪酸酯。3、在一些实施方式中，所述药物载体包括小白及多糖与c10～c20优选c12～c18饱和脂肪酸的酯化产物。4、在一些实施方式中，所述c10～c20饱和脂肪酸包括硬脂酸、软脂酸、月桂酸、豆蔻酸中的至少一种。在一些优选实施方式中，所述c10～c20饱和脂肪酸为硬脂酸(sa)。5、小白及(bletilla striata(thμnb.)reichb.f.)是一种传统中药，其干燥的根部可以用于治疗各种皮肤问题，如裂缝、肿胀、烧伤、脓肿和雀斑等。小白及中含有的小白及多糖(bletilla striatapolysaccharides，bsps)，是一种由三种单糖组成的水溶性聚合物。bsps具有很好的生物相容性、生物可降解性和无免疫原性，还具有多种药理作用，如促进伤口愈合、抗菌、抗衰老、抗纤维化、抗溃疡、抗肿瘤和抗病毒等。6、小白及多糖是水溶性物质，而大麻二酚是脂溶性物质，通过脂肪酸修饰的小白及多糖兼具疏水性和亲油性，可以与大麻二酚形成稳定的复合物，进而提高大麻二酚的水溶性。7、本技术通过将小白及多糖与脂肪酸的酯化产物作为药物载体，可以将难溶性的药物大麻二酚包裹在内部，提高大麻二酚在水中的溶解度和在人体中的吸收率，降低其对正常组织的毒性，增强其对疾病的治疗效果。此外，本技术的药物载体还可以通过改变粒子大小、表面电荷和功能化修饰，来实现对不同靶向部位的选择性传递。8、本发明中所述小白及多糖的平均分子量为20000～150000。在一些实施方式中，所述小白及多糖的平均分子量为25000～100000。在一些实施方式中，所述小白及多糖的平均分子量为28000～65000。9、在一些优选实施方式中，所述药物载体包括小白及多糖硬脂酸酯。在一些优选实施方式中，所述小白及多糖硬脂酸酯具有如下结构：10、11、其中，n为50～120之间的整数。在一些实施方式中，n为56～111之间的整数。12、在一些实施方式中，所述小白及多糖脂肪酸酯的红外光谱在3420±10cm-1处、2930±10cm-1处、2853±10cm-1、1448±10cm-1处、1215±10cm-1处和1514±10cm-1处有特征峰。13、在一些具体实施方式中，所述小白及多糖硬脂酸酯的红外光谱在3419.63cm-1处、2930.11cm-1处、2853.49cm-1、1448.06cm-1处、1214.73cm-1处和1514.13cm-1处有特征峰。14、在一些实施方式中，大麻二酚与所述药物载体的质量比为(1～3)：10，例如1：10、1.5：10、2：10、2.5：10、3：10或它们之间的任意值。15、在一些实施方式中，所述药物载体为小白及多糖脂肪酸酯纳米胶束。16、在一些实施方式中，所述药物组合物的红外光谱在3420±10cm-1处、2920±10cm-1处、2850±10cm-1处、1580±10cm-1处、1445±10cm-1处、1370±10cm-1处、1210±10cm-1处以及1020±10cm-1处有特征峰。17、在一些实施方式中，所述小白及多糖脂肪酸酯的制备包括如下步骤：18、s1.将小白及多糖溶于第一溶剂中，得到小白及多糖溶液；19、s2.将脂肪酸溶于第二溶剂中，得到脂肪酸溶液；20、s3.将所述小白及多糖溶液与所述脂肪酸溶液混合并反应，反应产物进行洗涤、固液分离，得到小白及多糖脂肪酸酯。21、在一些实施方式中，所述第一溶剂包括亚砜类有机溶剂。优选地，所述第一溶剂包括dmso(二甲基亚砜)。在一些实施方式中，所述第一溶剂中还包括亚胺类和/或羧酸类物质。本发明所述亚胺类物质包括但不限于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。本发明所述羧酸类物质包括但不限于：2,2-二羟甲基丙酸。22、在一些实施方式中，所述第二溶剂包括亚砜类有机溶剂，优选包括dmso。23、在一些实施方式中，步骤s3中，所述小白及多糖与所述脂肪酸的质量比为(1～5)：1，例如1：1、2：1、3：1、4：1、5：1或它们之间的任意值。在一些实施方式中，步骤s3中，所述反应的温度为40～60℃。24、在一些实施方式中，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。本发明对所述辅料的具体种类不作特殊限定，本领域技术人员可以根据实际需要从本领域常规使用的辅料中进行选择。本发明所述辅料包括药学领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、赋形剂、吸收促进剂、填充剂、表面活性剂和稳定剂等，必要时还可加入香味剂、色素和甜味剂等。本发明所述药物组合物也可以与其他活性成分复配发挥协同抗肿瘤效果。25、本发明的药物组合物可以制成药剂学上适宜的使用剂型。本发明所述药物组合物的剂型包括但不限于：散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或冻干剂。26、第二方面，本发明提供一种制备第一方面所述药物组合物的方法，包括如下步骤：27、(1)将所述小白及多糖脂肪酸酯与第三溶剂混合，去离子水透析并进行膜过滤，得到含小白及多糖脂肪酸酯的胶束溶液；28、(2)将大麻二酚溶液与步骤(1)得到的含小白及多糖脂肪酸酯的胶束溶液混合并反应，去除溶剂，得到所述药物组合物。29、本技术的方法将脂肪酸与小白及多糖进行酯化，可以增加小白及多糖的疏水性，使其能够自组装成胶束结构，利用乳化-溶剂挥发法将大麻二酚包封在脂肪酸修饰的小白及多糖纳米胶束中，从而提高大麻二酚的溶解度和稳定性，增强其对肿瘤细胞的抑制作用和细胞摄取效率。30、在一些实施方式中，步骤(1)中，所述第三溶剂包括亚砜类有机溶剂，优选包括dmso。31、在一些实施方式中，步骤(1)所述小白及多糖脂肪酸酯的胶束溶液中，小白及多糖脂肪酸酯的浓度为1～5mg/ml，例如1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml或它们之间的任意值。32、在一些实施方式中，步骤(1)中，所述大麻二酚与所述小白及多糖脂肪酸酯的质量比为(1～3)：10，例如1：10、1.5：10、2：10、2.5：10、3：10或它们之间的任意值。33、在一些实施方式中，步骤(2)中，所述混合包括将所述大麻二酚溶液滴加到所述小白及多糖脂肪酸酯的胶束溶液中。34、在一些实施方式中，步骤(2)中，所述反应的温度为20～35℃。35、在一些实施方式中，步骤(2)中，所述大麻二酚溶液的溶剂包括卤代烷烃类溶剂(例如氯仿)和醇类溶剂(例如乙醇)的组合。在一些实施方式中，步骤(2)中，所述大麻二酚溶液的溶剂包括氯仿和无水乙醇。在一些实施方式中，氯仿与无水乙醇的体积比为(4～5)：1。36、在一些优选实施方式中，步骤(2)中还包括：将去除溶剂后的反应产物与去离子水混合，分离反应产物并冻干。37、与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：38、1.本发明以小白及多糖脂肪酸酯为药物载体包载大麻二酚，显著提高了低溶性药物大麻二酚的水溶性和生物体吸收率，生物利用度高。39、2.本发明的药物组合物可以有效地抑制人肝癌细胞细胞的增殖和存活，诱导细胞凋亡，增加细胞内大麻二酚的浓度，提高大麻二酚的生物利用度和治疗效果，同时具有良好的药物释放特性，在模拟体外胃消化试验中具有良好的稳定性和缓释性，并能够在ph 7.4的缓冲溶液中缓慢而持续地释放大麻二酚，符合药物控制释放的要求，因此可作为一种新的抗肿瘤药物纳米载体的开发。40、3.本发明为传统天然植物小白及提供了新的药用途径，小白及多糖作为药物纳米载体，不仅可以提高大麻二酚的药效，还可以利用小白及多糖本身具有的免疫调节、抗氧化、抗炎等作用，增强机体的抵抗力和修复能力。41、4.本发明通过乳化-溶剂挥发法将大麻二酚包封在脂肪酸修饰的小白及多糖纳米胶束中，制备工艺简单，原料在天然植物中含量丰富，廉价易得，成本低。