使用自噬诱发剂增强间歇性禁食的组合物和方法

本公开整体涉及在间歇性禁食(if)饮食之前、期间和/或之后施用自噬诱发剂，该间歇性禁食(if)饮食优选为限时进食(trf)方案或隔日禁食(adf)方案。例如，由本文所公开的组合物和方法提供的增强的间歇性禁食可包括改善长寿、心脏代谢健康、身体组成(例如，脂肪质量减少)、细胞衰老(例如，炎症标志物减少)、细胞更新、酮症、体重减轻、血糖控制、血压、饱腹感、或胃食管返流疾病(gerd)的治疗中的至少一者。背景技术：1、间歇性禁食(if)是描述膳食模式的通用术语，饮食模式包括消耗很少或不消耗能量摄入的时期，该时期与进食(有时被称为饱餐)期交替。2、最流行的if方式之一是限时进食(trf)方案，其中仅允许每天在指定时间段内进食，例如，16:8方案的人每天禁食16小时并进食8小时。另一种最流行的if方式是隔日禁食(adf)，其中24小时禁食期与24小时随意摄入交替。存在三种常见版本的adf：(1)严格隔日禁食，其中人们将一天进食和一天禁食交替进行；在禁食日不消耗热量，但可以消耗无热量饮料(例如水、沏成的饮料、茶、咖啡)；(2)改良的隔日禁食，其中人们将一天进食和一天改良禁食交替进行，在禁食日消耗具有有限数量的热量(例如，≤500kcal)的食物和饮料；以及(3)5:2方案，其中人们每七天中有两天禁食，包括其中七天中有两天可以消耗有限数量的卡路里的改良。3、基于动物和人的研究，通常用作体重减轻方案的if也据称具有其他健康益处，包括血糖控制、心血管健康、和治疗炎性病症诸如类风湿性关节炎和骨关节炎(de cabo,r&mattson,m.p.(2019).effects of intermittent fasting on health,aging,anddisease.nejm 381(26)2541-2551)。if对健康参数的功效在文献中差异很大，最可能是由于研究受试者和研究设计的变化。技术实现思路1、禁食已被证明会触发自噬，自噬是一种处于间歇性禁食益处(诸如长寿)的十字路口的机制(longo,v.d.和panda,s.(2016)fasting,circadian rhythms,and time-restricted feeding in healthy lifespan.cell metab.23,1048-1059)。实际上，自噬是涉及细胞更新的细胞再循环过程。2、现有的营养溶液用定位用于间歇性禁食的mct靶向酮症。然而，就本发明人所知，不存在靶向自噬以增强间歇性禁食益处的解决方案。例如，用于间歇性禁食的已知组合物可进一步包含体重减轻剂(诸如mct)，但最终益处通常仅与体重减轻有关。然而，本公开提供了自噬成分诱发剂和间歇性禁食方案的组合以增强它们的相关益处，诸如对长寿和细胞更新的影响。3、因此，本文所公开的组合物和方法可在间歇性禁食(if)之前、期间和/或之后使用自噬诱发剂在个体中诱发自噬。优选地，将包含自噬诱发剂的配制物以有效诱发例如肌肉中的自噬的量施用于个体。该配制物组成可同时促进蛋白质合成和受损细胞物质的去除。4、在一个或多个实施方案中，自噬诱发剂选自由以下组成的组：百里酚、香芹酚、大麻二醇酸(cbda)、亚精胺、尿石素(例如，尿石素a、b或d)、雷帕霉素、丙戊酸、多元酚(例如，白藜芦醇、姜黄素)、torin-1(1-[4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-9-喹啉-3-基苯并[h][1,6]萘啶-2-酮)、咖啡因、二甲双胍、5'amp活化蛋白激酶(ampk)活化剂、l型钙通道抑制剂、酮(例如，β-羟基丁酸酯、酮盐、或酮酯衍生物)，以及它们的混合物。5、合适的自噬诱发剂的非限制性示例是亚精胺、棕榈酸、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷(aicar)、维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、哌嗪吩噻嗪衍生物(例如，三氟拉嗪)、酮(例如，β-羟基丁酸酯、酮盐、或酮酯衍生物)，以及它们的混合物。合适形式的亚精胺的非限制性示例包括亚精胺三盐酸盐、亚精胺磷酸盐六水合物、亚精胺磷酸盐六水合物、和l-精氨酰基-3,4-亚精胺。6、除此之外或另选地，自噬诱发剂可包含一种或多种自噬诱发氨基酸，例如甘氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、谷氨酸(0.1mg至100mg)、缬氨酸、酪氨酸或它们的前体，诸如丝氨酸(作为甘氨酸的前体)、n-乙酰基半胱氨酸(0.1mg至100mg)、甲硫氨酸(作为半胱氨酸的前体)，以及它们的混合物。除了该一种或多种自噬诱发氨基酸之外，任选地该组合物可进一步包含一种或多种合成代谢氨基酸，诸如亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、谷氨酰胺或瓜氨酸。该组合物可包含有效激活个体中的mtor的量的该一种或多种合成代谢氨基酸。在一些实施方案中，该组合物包含有效地使该组合物对于自噬是至少中性的并且优选地对于自噬是正性的量的一种或多种自噬诱发氨基酸或它们的前体，而不管该一种或多种合成代谢氨基酸对自噬的任何负性效应。7、在一些实施方案中，自噬诱发剂(诸如百里酚)，和任选的与mct的组合，促进饱腹感；如由coleman,h.、p.quinn、和m.e.clegg，“mediumchain triglycerides andconjugated linoleic acids in beverage formincrease satiety and reduce foodintake in humans”，nutrition research 36(6):526-33(2016)和由wymelbeke，v.v.、j.louis-sylvestre和m.fantino，“substrate oxidation and control of food intakein men after a fat-substitute meal compared with meals supplemented with anisoenergetic load of carbohydrate,long-chain triacylglycerols,or medium-chaintriacylglycerols”，the american journal of clinical nutrition 74(5):620-30(2001)所支持的。8、另外的特征和优点在本文中有所描述，并且将从以下附图和具体实施方式中显而易见。技术特征：1.一种组合物，所述组合物包含自噬诱发剂并且被配制用于在间歇性禁食(if)方案之前、期间和/或之后施用于个体，所述间歇性禁食(if)方案优选为限时进食(trf)方案或隔日禁食(adf)方案。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述自噬诱发剂包含百里酚或香芹酚中的至少一者，所述百里酚优选地在所述组合物中至少部分地由百里香精油和牛至精油提供，所述香芹酚优选地在所述组合物中至少部分地由牛至油提供。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物进一步包含中链甘油三酯(mct)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种选自由以下组成的组的附加成分：蛋白质、树胶、维生素、矿物质、天然调味剂、和天然色素。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含维生素，优选维生素b1、维生素b12、或维生素d中的至少一者。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含矿物质，优选铁、锌或镁中的至少一者。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述自噬诱发剂选自由以下组成的组：百里酚、香芹酚、大麻二醇酸(cbda)、亚精胺、尿石素、雷帕霉素、丙戊酸、多元酚、咖啡因、二甲双胍、1-[4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-9-喹啉-3-基苯并[h][1,6]萘啶-2-酮、5'amp活化蛋白激酶(ampk)活化剂、l型钙通道抑制剂、酮、棕榈酸、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷(aicar)、维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、哌嗪吩噻嗪衍生物、一种或多种自噬诱发氨基酸，以及它们的混合物。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，所述组合物呈选自由以下组成的组的形式：代餐品、膳食补充剂、完全营养组合物、饮料、药品、口服营养补充剂、医疗食物、营养品、特殊医学用途食品(fsmp)、wo 2023/073054a19.根据权利要求8所述的组合物，其中所述膳食补充剂是肉汁、饮用水、饮料、酸奶、粉末、颗粒、糊剂、悬浮液、咀嚼物、小块食物、犒赏物、小吃、食丸、丸剂、胶囊、片剂、或任何其他合适的递送形式，诸如宏囊化或微囊化。10.一种根据权利要求1至9中任一项所述的组合物的单位剂型，所述单位剂型包含有效增强被施用所述单位剂型的个体的间歇性禁食(if)饮食的量的自噬诱发剂。11.根据权利要求10所述的单位剂型，其中对所述if饮食的所述增强包括改善长寿、心脏代谢健康、身体组成、细胞衰老、细胞更新、酮病、体重减轻、血糖控制、血压、饱腹感、或胃食管反流疾病(gerd)的治疗中的至少一者。12.一种增强间歇性禁食(if)饮食的方法，所述方法包括在所述if饮食之前、期间和/或之后向受试者施用根据权利要求1至9中任一项所述的组合物。13.一种治疗炎性病症、预防炎性病症和/或降低炎性病症的风险、发病率、或严重性中的至少一者的方法，所述方法包括在间歇性禁食(if)饮食之前、期间和/或之后向受试者施用根据权利要求1至9中任一项所述的组合物。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述炎性病症包括类风湿性关节炎或骨关节炎中的至少一者。15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中将所述组合物每天施用于所述受试者持续至少一周。16.一种制备用于在间歇性禁食(if)饮食之前、期间和/或之后施用的组合物的方法，所述方法包括将自噬诱发剂添加到选自由以下组成的组的至少一种其他组分：中链甘油三酯(mct)、蛋白质、树胶、维生素、矿物质、天然调味剂、和天然色素。技术总结本公开提供了组合物，该组合物含有自噬诱发剂并且在间歇性禁食(IF)饮食之前、期间和/或之后施用，该间歇性禁食(IF)饮食优选为限时进食(TRF)方案或隔日禁食(ADF)方案。例如，由本文所公开的组合物和方法提供的增强的间歇性禁食可包括改善长寿、心脏代谢健康、身体组成(例如，脂肪质量减少)、细胞衰老(例如，炎症标志物减少)、细胞更新、酮症、体重减轻、血糖控制、血压、饱腹感、或胃食管返流疾病(GERD)的治疗中的至少一者。另一方面是一种通过在间歇性禁食(IF)饮食之前、期间和/或之后施用自噬诱发剂来治疗或预防炎性病症(诸如类风湿性关节炎和/或骨关节炎)的方法。适合于所述组合物和方法的自噬诱发剂的示例是百里酚，该百里酚任选与中链甘油三酯(MCT)组合。技术研发人员：C·勒加尔(布特里),G·奇维莱托,P·谷特,J·费热受保护的技术使用者：雀巢产品有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/13