分泌型IgA-生物制剂复合物及其用途的制作方法

本发明涉及分泌型免疫球蛋白a(siga)与包括细菌、它们的组分和/或所述细菌的无生命制剂的生物制剂(biotics)的复合物。此类siga-生物制剂复合物可用于促进免疫防御以预防或治疗哺乳动物中的病毒感染。背景技术：1、当病毒在宿主细胞内增殖时，发生病毒感染，因此利用宿主的资源来促进其自身的倍增。病毒感染也可干扰宿主的正常功能，导致更严重的感染相关病症，包括并发或继发性细菌感染和相关抗生素使用的风险增加，以及生命后期的长期改变和随后的炎性疾病。2、具体地，严重的呼吸道合胞病毒(rsv)诱导的细支气管炎是全球婴儿发病和死亡的主要原因(nair等人，lancet,2010；375；9725；2545-1555)。严重的细支气管炎与细菌合并感染(thorburn k等人，thorax 2006；61(7):611-615)或继发性感染(sande cj等人，nature communications 201910,2218)有关，从而导致抗生素使用增加。此外，生命早期的严重病毒性气道感染代表随后发生肺部疾病如过敏性气道疾病(例如，哮喘，feldman等人，am j respir crit care med,2015；191；34-44)和生命后期慢性阻塞性肺部疾病(savrano等人int j chron obstruct pulmon dis.2018；13:683–693)的独立危险因素。母乳喂养是降低婴儿病毒感染的严重程度的公认因素。分泌型iga(siga)是母乳的显著成分，因为婴儿在生命的早期阶段不产生siga，因此他们依赖于哺乳动物乳汁中所含的siga和siga-细菌复合物的被动转移(dzidic m等人pediatr allergy immunol,2020；31(3):250-257)。已知siga通过特异性和非特异性机制驱动婴儿肠道微生物组的建立和维持。除了siga与病原体特异性结合(fab介导的)以介导免疫排斥和病原体中和之外，siga还可以与共生细菌和益生菌结合(非特异性结合)。许多这些iga-共生相互作用是聚糖介导的，要么来自细菌表面聚糖结构，要么通过分泌型组分的n-连接的聚糖糖基化。此类siga-细菌复合物可以通过乳提供或者在胃肠道中形成，在胃肠道中，腔内siga与共生细菌结合。siga-细菌复合物存在于成人和婴儿胃肠道微生物群以及乳中。siga-细菌复合物在组成方面不同，其受宿主的年龄和饮食影响，并且可以发现相同细菌物种的成员与siga复合或不复合(ding m等人，cell 2021 29；8:725-735)。siga-细菌可以通过肠-乳腺连接从母体胃肠道转移到乳中(salvamani s等人，appl.sci.2021,11,7247)并通过独特模式调节肠道免疫(ding m等人，cell2021 29；8:725-735)。3、已知益生菌，特别是来自乳杆菌属和双歧杆菌属的益生菌，支持针对呼吸道感染的保护。益生菌在病毒呼吸道感染中的作用由lehtoranta和同事综述(lehtoranta等人，eur j clin microbiol infect dis,2014；33；1289-1302)。重要的是，已经证明siga与益生菌的结合允许益生菌和宿主之间的串扰(参见mathias等人，jbc,2010；285(44)；33906-33913；rol等人，jbc,2012；287(47)；40074-40082；和mathias等人，gut microb,2014；5(6)；688-695)。4、虽然一些婴儿配方食品含有益生菌以促进免疫成熟，但目前的婴儿配方食品缺乏功能性siga，因为siga通过确保微生物安全性所需的大量热处理而降解。然而，最近在wo2020/260502 a1中证明了在牛乳中保存活性siga并使siga与喷雾干燥的益生菌复合。在wo2009/156301 a1和wo 2009/156307a1中分别描述了为了治疗/预防炎症和为了治疗/预防非病毒感染而包含与益生菌复合的siga的组合物。在wo 2021/062049中公开了用于对抗肠病原体的siga-益生菌复合物，其中益生菌已被“hmo活化”。5、尽管已经描述了与细菌复合的siga可用于预防或治疗炎症、细菌感染或减少肠病原体的感染，但是在现有技术中没有迹象表明与有益细菌(益生菌或后生元)复合的siga可有助于预防或治疗病毒感染。另外，目前预防或治疗病毒感染的手段有限。有效的抗病毒药物的数量有限，例如用于治疗hiv和流感的药物，并且控制病毒性疾病的主要方法是接种疫苗，其目的是通过建立对病毒或病毒家族的免疫力来预防爆发。6、因此，本发明的目的是提供一种预防和/或治疗病毒感染的组合物，更具体地是预防或治疗呼吸道病毒感染的组合物。技术实现思路1、wo 2023/118197a12、使用病毒性细支气管炎的小鼠模型和生命早期营养补充，与单一成分相比，siga-生物制剂复合物优化了针对感染的免疫防御。具体地，用siga-生物制剂复合物进行营养补充促进了感染呼吸道病毒的动物的气道(远端粘膜部位)中浆细胞样树突细胞(pdc)和调节性t细胞(treg)的显著扩增。所证实的通过肠-肺轴诱导pdc-treg应答与针对病毒感染的最佳免疫保护平行。因此，包含siga-生物制剂复合物的组合物将可用于促进最佳免疫，其被定义为针对外部攻击的背景特异性、剂量持续时间调节的免疫防御。这种反应被严格调节以在攻击的峰值时产生有效的强度，同时在清除这种威胁(回弹)时快速恢复到稳态，以防止针对身体自身组织的有害反应，同时允许适当的组织重塑和组织/器官功能的恢复。3、这些发现表明，用siga-生物制剂复合物进行的生命早期营养补充促进了最佳免疫以预防和/或治疗细支气管炎，因此可以降低并发或继发性细菌感染和相关抗生素使用的风险，和/或限制生命早期与病毒性呼吸道感染相关的生命后期的长期并发症(例如哮喘)。4、在第一方面，本发明涉及一种包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物。5、在第二方面，本发明涉及一种包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物，所述组合物用于预防和/或治疗哺乳动物中的病毒感染。6、本发明的第二方面还可以表述为一种用于预防和/或治疗哺乳动物中的病毒感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物。7、另选地，本发明的第二方面还可以表述为分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物用于制备用于预防和/或治疗哺乳动物中的病毒感染的组合物的用途。8、在第三方面，本发明涉及一种包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物，所述组合物用于降低哺乳动物中感染病毒感染的风险和/或用于减轻哺乳动物中与病毒感染相关的症状。9、本发明的第三方面还可以被配制为一种用于降低哺乳动物中感染病毒感染的风险和/或用于减轻哺乳动物中与病毒感染相关的症状的方法，所述wo 2023/118197a110、方法包括向所述哺乳动物施用包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物。11、另选地，本发明的第三方面还可以表述为分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物用于制备用于降低哺乳动物中感染病毒感染的风险和/或用于减轻哺乳动物中与病毒感染相关的症状的组合物的用途。12、在第四方面，本发明涉及一种包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物，所述组合物用于预防哺乳动物中发生细菌合并感染或继发性感染以及相关抗生素使用或降低哺乳动物中发生细菌合并感染或继发性感染以及相关抗生素使用的风险。13、另选地，本发明的第四方面可以表达为一种用于预防发生细菌合并感染或继发性感染和相关抗生素使用或降低发生细菌合并感染或继发性感染和相关抗生素使用的风险的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物。14、本发明的第四方面的另一种替代配制是分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物用于制备用于预防在哺乳动物中发生细菌合并感染或继发性感染和相关抗生素使用或降低在哺乳动物中发生细菌合并感染或继发性感染和相关抗生素使用的风险的组合物的用途。15、在第五方面，本发明涉及一种包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物，所述组合物用于预防哺乳动物中过敏原致敏和发生复发性喘鸣、哮喘或任何其他过敏性呼吸道疾病或降低哺乳动物中过敏原致敏和发生复发性喘鸣、哮喘或任何其他过敏性呼吸道疾病的风险。16、另选地，本发明的第五方面可以表达为一种用于预防哺乳动物中过敏原致敏和发生过敏性呼吸道疾病或降低哺乳动物中过敏原致敏和发生过敏性呼吸道疾病的风险的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物。17、本发明的第五方面的另一个替代配制是分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物用于制备用于预防哺乳动物中过敏原致敏和发生过敏性呼吸道疾病或降低哺乳动物中过敏原致敏和发生过敏性呼吸道疾病的风险的组合物的用途。18、wo 2023/118197a119、在第六方面，本发明涉及一种包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物，所述组合物用于预防哺乳动物中的肺部疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病)或降低哺乳动物中的肺部疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病)的风险。20、另选地，本发明的第六方面可以表达为一种用于预防哺乳动物中的肺部疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病)或降低哺乳动物中的肺部疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病)的风险的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物的组合物。21、本发明的第六方面的另一种替代配制是分泌型免疫球蛋白a-生物制剂(siga-生物制剂)复合物用于制备用于预防哺乳动物中的肺部疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病)或降低哺乳动物中的肺部疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病)的风险的组合物的用途。