用途是用于减少婴儿和幼儿的伤害感觉的组合物

本发明涉及用途是用于减少婴儿或幼儿的伤害感觉的包含6'-唾液酸乳糖(6'-sialyllactose,6'sl)和乳糖-n-四糖(lacto-n-tetraose,lnt)的组合物。所述组合物尤其可用于减少腹痛，诸如与肠不适和/或肠障碍相关的疼痛，并且因此还有助于减少哭闹期并改善婴儿和幼儿的睡眠质量和总体生活质量。背景技术：1、婴儿(包括新生儿)经历与成人相同的疼痛，如例如goksan等人所揭示；fmri揭示成人和婴儿疼痛之间的神经活动重叠(fmri reveals neural activity overlap betweenadult and infant pain)；elife 2015；4:e06356。其他研究甚至表明，婴儿可能比成人和大龄儿童更急剧地感受到疼痛。2、婴儿和幼儿可能经历急性疼痛到确立疼痛(其可例如是由可变成慢性的炎症引起的)的各种类型疼痛。在婴儿和幼儿中，如同在成人中，疼痛与反应相关，诸如心率增加、呼吸更快和更浅(这导致更低的氧饱和度)、以及更高的动脉压。已发现由长期或反复暴露于疼痛而引起的此类反应对婴儿和幼儿的发育具有负面影响，并且可导致例如疼痛系统的异常发育，诸如痛觉过敏，或者导致应激相关激素的调节受损，诸如皮质醇的产生增加。参见例如ziraldo，breanne，“婴儿疼痛管理”(2010)；《高级荣誉论文》；198(ziraldo,breanne,"infant pain management"(2010)；senior honors theses；198)，其可从美国弗吉尼亚州的利伯缇大学(liberty university,virginia,usa)得到，并且可于提交日期以http://digitalcommons.liberty.edu/honors/198获得。3、婴儿和幼儿尤其暴露于特定来源的疼痛，诸如腹痛。腹痛的原因包括腹部不适和腹部障碍。不适的常见原因的一个示例是例如绞痛。绞痛的起因未被完全理解，但其似乎与肠道对疼痛的超敏反应相关，使得由气体或粪便的正常通过引起的肠道扩张导致绞痛婴儿疼痛，从而导致长时间的哭闹期、睡眠不佳以及婴儿和父母生活质量降低。腹痛也可起因于其他不适原因，诸如粪便模式受损、暴露于新食物、胃气胀和痛性痉挛。还发生障碍，诸如炎性肠病(ibd)、腹泻(例如感染性腹泻)、坏死性小肠结肠炎(nec)和功能性腹痛障碍。炎性肠病(ibd)是胃肠道的严重慢性和破坏性障碍。其包括克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc)。功能性腹痛障碍和胃肠道的非破坏性障碍包括肠易激惹综合征(ibs)、腹型偏头痛和非特指型功能性腹痛(functional abdominal pain-not otherwise specified,fap-nos)。此功能性腹痛障碍的进一步详细定义提供于hyams等人；儿童期功能性胃肠障碍：儿童/青少年；《胃肠病学》150(2016):1456–1468(hyams et al.；childhood functionalgastrointestinal disorders:child/adolescent；gastroenterology 150(2016):1456–1468)。4、因此希望减少婴儿和幼儿的伤害感觉。然而，与疼痛管理药物相关的副作用在婴儿和幼儿中比在成人中甚至可能更成问题。因此，特别感兴趣的是鉴定减少婴儿和幼儿的伤害感觉的非药理学且与婴儿或幼儿的低风险相关的手段。鉴定特别适于人类婴儿和/或幼儿并且能够减少伤害感觉的成分也将是特别有利的。5、建议所有婴儿采用母乳喂养。然而，在一些情况下，由于某些医学原因，母乳喂养并不足够或不成功，或者母亲不选择母乳喂养。已针对这些情况研发了婴儿配方食品。还研发了用特殊成分丰富母乳或婴儿配方食品的强化剂。在此类情况下，甚至更优选的是提供通过营养干预来减少婴儿和幼儿的伤害感觉并因此减少疼痛发生率的手段。6、现有技术中已经研究了营养成分(诸如人乳低聚糖)对疼痛的效果。us2016/0243139公开了包含一种或多种人乳单糖或低聚糖的合成组合物用于治疗内脏痛的用途。根据本文档的教导内容，可使用多种人乳单糖和低聚糖，优选的是2'-fl、3'fl、dfl、lnnt、3'-sl、6'-sl或lnfp-1，并且最优选的是2'-fl和lnnt或lnt的混合物。7、wo2016/139329涉及用途是用于改善婴儿或幼儿的粪便稠度或频率的组合物，此类效果与预防和/或治疗绞痛和/或肠道不适相关。针对该益处，使用了包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种n-乙酰化低聚糖的营养组合物。岩藻糖基化低聚糖和n-乙酰化低聚糖可在广泛列表内进行选择。最优选的岩藻糖基化低聚糖为2-fl，并且最优选的n-乙酰化低聚糖为lnnt。8、进一步优化营养组合物对减少所有婴儿和儿童的伤害感觉的效果将是有用的。9、婴儿和幼儿的一些特定人群特别需要能够减少疼痛感的组合物。此类婴儿和幼儿为例如早产婴儿、低出生体重婴儿、和/或生长迟缓的婴儿或幼儿。实际上，此类婴儿通常经历不良医学病症，并且需要比足月婴儿和经历正常发育的婴儿显著更频繁的医学干预。遗憾的是，许多此类医学干预对于婴儿或幼儿是痛苦的，因此面临反复且有时急性的疼痛。对于此类婴儿，用能够减少伤害感觉的营养组合物来补充药理学疼痛管理是特别有利的。10、为了减少婴儿和幼儿的伤害感觉，显然需要开发合适的方法。11、此外，由于这类婴儿或幼儿特别娇弱，因此还需要递送这种健康益处的方式应当是特别适合年幼个体(婴儿和幼儿)的方式，不涉及传统的药物干预的方式。12、需要以下列方式向这些婴儿或幼儿递送此类健康有益效果：不引发副作用的方式和/或不仅容易递送还能获得父母或健康护理人员广泛认可的方式。13、还需要以保持此类输送价格合理且大多数人可负担的方式递送此类健康益处。14、因此，至少部分地由于副作用的相关风险，显然需要开发替代方法，而不是传统的药物干预诸如使用药物止痛剂。技术实现思路1、本发明人已发现，包含6'-唾液酸乳糖(6'sl)和乳糖-n-四糖(lnt)的组合物可有利地用于减少婴儿或幼儿的伤害感觉。不希望受理论约束，据信这些低聚糖协同作用以通过g蛋白偶联受体35(gpr35)的激活来实现该益处。已发现，6'sl和lnt能够单独触发gpr35受体的激活，并且当组合使用时协同触发此类受体的激活。相比之下，与现有技术所提出的不同，其他人乳低聚糖(诸如3'-唾液酸乳糖(3-sl)、乳糖-n-新四糖(lnnt)、2'-岩藻糖基乳糖(2-fl)和二岩藻糖基乳糖)不激活gpr35受体。2、在许多研究中，例如在胃肠道中高度表达的受体gpr35已被鉴定为涉及减少伤害感觉，并且该受体激活已被描述为引起痛觉缺失(参见例如resta等人；通过gpr35激活调节hcn通道来诱导痛觉缺失的犬尿喹啉酸和扎普司特；《神经药理学》108(2016),136-143(resta et al.；kynurenic acid and zaprinast induce analgesia by modulating hcnchannels through gpr35 activation；neuropharmacology 108(2016),136-143)；cosi等人；g-蛋白偶联受体35(gpr35)激活和炎性疼痛：对犬尿喹啉酸和扎普司特的抗伤害性效果的研究，《神经药理学》60(2011),1227-1231(cosi et al.；g-protein coupled receptor35(gpr35)activation and inflammatory pain:studies on the antinociceptiveeffect of kynurenic acid and zaprinast,neuropharmacology 60(2011),1227-1231)；以及zhao等人；扑酸靶向孤儿受体gpr35：胞外信号调节激酶和具有抗伤害性活性的β-抑制蛋白2的有效激活剂；《分子药理学》78(2010):560-568(zhao et al.；targetting of theorphan receptor gpr35 by pamoic acid:a potent activator of extracellularsignal-regulated kinase andβ-arrestin2 with antinociceptive activity；molpharmacol 78(2010):560-568))。基于此类研究，已认为能够激活gpr35受体的化合物作为止痛药物应用，并且已建议筛选gpr35激活剂作为用于鉴定新止痛药物的方法。因此，由6'sl和由lnt激活gpr35受体为使用包含此类人乳低聚糖以有益于减少伤害感觉的组合物提供了极大的基础。当组合使用时，6'sl和lnt对gpr35的协同激活剂效果也为此类人乳低聚糖的优化伤害性效果提供了极大的基础。3、因此，本发明因而提供了用途是用于减少婴儿或幼儿的伤害感觉的方法中的包含6'-唾液酸乳糖(6'sl)和乳糖-n-四糖(lnt)的营养组合物。4、本发明还提供了用途是用于减少儿童的伤害感觉的方法中的包含6'-唾液酸乳糖(6'sl)和乳糖-n-四糖(lnt)的成长乳。5、本发明的营养组合物、相应地成长乳在婴儿或幼儿、相应地儿童中特别有利于用于以下方法中6、-减少腹痛；7、-减少与胃肠不适和/或胃肠障碍相关的疼痛；8、-减少哭闹期；9、-改善睡眠质量；并且10、-改善生活质量。11、本发明还涉及如下用途：包含6'-唾液酸乳糖(6'sl)和乳糖-n-四糖(lnt)的营养组合物在婴儿或幼儿中于以下方法中的用途12、-减少哭闹期；13、-改善睡眠质量；并且14、-改善生活质量；并且15、包含6'-唾液酸乳糖(6'sl)和乳糖-n-四糖(lnt)的成长乳形式的营养组合物在儿童中于以下方法中的用途16、-减少哭闹期；17、-改善睡眠质量；并且18、-改善生活质量。