脑机能改善剂

本发明涉及中枢神经系统中的脑机能降低所伴随的短期记忆障碍症状、痴呆症、抑郁症、精神分裂症等中枢神经系统疾病中的认知机能障碍、以及抑郁症状的发病预防、治疗和/或症状改善用的脑机能改善剂。背景技术：1、随着人口老龄化的发展，年龄增长所伴随的痴呆症、神经变性疾病、脑血管疾病等中枢神经系统疾病的患病率急剧增加。关于痴呆症的患者数，推定世界上有约4400万人，推测2050年会达到该数字的3倍。已知：痴呆症是由神经细胞、胶质细胞等脑内环境的恒常性维持机制的变化导致神经细胞的结构、功能缺失而诱发的。中枢神经系统疾病中，特别是由进行性的神经细胞伤害诱发的疾病被称为神经变性疾病，阿尔茨海默病(ad)为其代表例。作为中枢神经的变性疾病的例子，还可以举出：帕金森病(pd)、亨廷顿病(hd)、以及肌萎缩性侧索硬化症(als)等。2、据报道：日本人患有的痴呆症中约60％为阿尔茨海默型痴呆症。阿尔茨海默型痴呆症的特征在于从早期阶段就可观察到健忘，出现记不住新事物、无法回忆这样的记忆障碍、学习能力降低、判断力降低、定向障碍等症状。很多人希望预防或治疗包括上述痴呆症在内的神经变性疾病的认知机能障碍，因为如果症状发展，则会危及他们像人类一样的生活。3、近年来，抑郁症、精神分裂症等精神疾病的患者数也存在增加倾向。厚生劳动省在2013至2015年度进行的调查中报道：一生中患上抑郁症的人为5.7％。另外，据厚生劳动省的患者调查结果报道：具有精神疾病的总患者数在2017年上升到约420万人，且报道：其中抑郁症患者数最多，达到127万人。如果患有像抑郁症那样的精神疾病，则会出现一整天心情低落、不能享受任何事情这样的精神症状、以及睡不着、没有食欲、容易疲劳这样的身体症状，严重影响日常生活。4、此外，据说：与抑郁症同样地作为精神疾病之一的精神分裂症的患者数在日本有约80万人。据推测：在世界各国一生中患上精神分裂症的人为整体人口的0.7％。关于精神分裂症的症状，已知：主要出现幻觉和妄想，在记忆、思考、理解、计算、学习、语言、判断等认知机能方面观察到障碍，由此影响生活或社会活动。对于上述精神疾病，为了提高社会活动的生产率，从心理健康护理的观点出发，很多企业都在致力于预防发病。5、以痴呆症为代表的神经变性疾病、包括抑郁症、精神分裂症等在内的精神疾病都被认为是因脑机能发生异常而发病的中枢神经系统疾病。然而，关于脑机能异常的根本原因，很多都没有明确阐明，难治性的疾病较多。6、痴呆症中患者数最多的阿尔茨海默型痴呆症的发病原因被认为与由年龄增长导致的脑细胞减少而产生的脑萎缩、脑内细胞外乙酰胆碱等神经递质减少等有关。另外，已知痴呆症患者的脑内细胞外乙酰胆碱量明显较少，也在大量进行以脑内细胞外乙酰胆碱的增加为指标的药物研发(非专利文献1)。7、关于抑郁症、精神分裂症等精神疾病，遗传因素、以及环境因素、特别是社会和心理压力成为发病的导火索。在抑郁症患者的血液中炎症性细胞因子浓度上升、在抑郁症患者的脑内负责炎症的小胶质细胞被活化等暗示了抑郁症与脑内炎症的关联性。近年来，已知：因压力负荷，胶质细胞过度地进行炎症响应，从而诱导神经细胞的响应性减弱或萎缩(非专利文献2)。8、关于以脑机能异常为原因的疾病的治疗药，目前尚未有根治成为痴呆症原因的神经变性的治疗方法或治疗药。很多患者对治疗药的满意度低，用于以脑机能异常为原因的疾病的药物还存在很多副作用难题。抑制阿尔茨海默型痴呆症发展的多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明为强力的乙酰胆碱分解酶抑制药，不过，也具有恶心、呕吐、腹泻等消化系统的副作用或脉缓等副作用，被认为是一个课题。另外，作为nmda受体拮抗药的美金刚具有头晕、嗜睡、头痛、血压上升等副作用。9、关于抗抑郁药，以前使用称为三环系抗抑郁药、四环系抗抑郁药的药物，不过，最近，作为代表性的抗抑郁药，ssri、snri、nassa这3种被称为新型抗抑郁药，得到使用。这些药剂的目的在于，通过使脑内细胞外神经递质的量增加而促进脑内的信息传递，从而实现抗抑郁效果。据说：在使用了现有抗抑郁药的治疗中，症状改善的人的比例低至50％，且存在3成的治疗抵抗性患者，可以认为还对qol(quality of life)的降低、回归社会带来影响。10、中枢神经系统疾病中，特别是老年人的认知机能障碍一旦发病则治疗困难，一旦发病就会逐渐恶化的倾向较高。另外，老年人痴呆症的发病被认为是需要护理的主要原因，严重影响日常生活的可能性高，因此，也有大部分健康人希望预防痴呆症发病这样的广域问卷调查结果。从这样的社会背景来看，很多人认识到以痴呆症的发病预防为目的的生活习惯、饮食生活的重新审视很重要。11、在日本人的饮食生活中，绿茶为不论男女老少在所有场合都受欢迎的饮料。与绿茶成分相关的健康功能被广泛认知，特别是，关于绿茶儿茶素，存在大量抗高血压、抗高血糖作用等流行病学调查研究报道。近年来，进行了对绿茶的摄取量与痴呆症、阿尔茨海默病、轻度认知障碍、认知障碍之间的关联进行调查得到的观察研究的系统评价(非专利文献3)，绿茶的摄取显示出减轻痴呆症、阿尔茨海默病、轻度认知障碍、或认知障碍风险的可能性。12、已知：作为绿茶的功能性成分而闻名的绿茶儿茶素中，特别是含量较多的表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)为具有高抗氧化活性的化合物，具有各种各样的生理活性。也有若干与egcg和认知机能的关联性相关的研究报道。据报道：egcg针对阿尔茨海默病模型小鼠具有使β淀粉样蛋白的积累减少的作用，egcg使α分泌酶的路径活化，抑制β淀粉样蛋白的产生(非专利文献4)。另外，还报道有：egcg的脑神经保护作用(非专利文献5)、小胶质细胞中的炎症性细胞因子减少作用(非专利文献6)等。13、然而，虽然有与egcg相关的认知机能改善的报道，但是，还报道有摄取后的egcg在生物体内的吸收量(生物利用率)为非常低的值(非专利文献7)。因此，近年来，还出现了着眼于egcg摄取后预计在生物体内吸收比egcg主体更高的egcg的肠内细菌代谢产物的功能性的研究报告(专利文献1－4)。14、据报道：egcg的肠内细菌代谢产物存在若干种类。针对作为其中的主要的绿茶儿茶素代谢产物之一的5－(3，5－二羟基苯基)－γ－戊内酯及其结合体，研究了在体外对人神经母细胞瘤sh－sy5y的作用，并公开了具有明显的神经细胞增殖作用(专利文献5)。15、以苯基－γ－戊内酯为基本骨架的化合物被报道为儿茶素、原花青素等黄烷3－醇骨架的化合物的肠内细菌代谢产物(非专利文献8)。作为与苯基－γ－戊内酯的认知作用相关的研究报吿例，还报道了5－(4－单羟基苯基)－γ－戊内酯能够缓和β－低聚物诱发性的细胞毒性(非专利文献9)。然而，该报道中的使用了小鼠的试验中，只报道了将与β淀粉样蛋白进行预孵育得到的5－(4－单羟基苯基)－γ－戊内酯向小鼠进行脑室内给药时没有观察到损伤，因此，将5－(4－单羟基苯基)－γ－戊内酯直接给药时对生物体脑机能的效果完全不清楚。16、现有技术文献17、专利文献18、专利文献1：日本特开2012－14453219、专利文献2：日本特开2015－03072420、专利文献3：日本特开2016－00320021、专利文献4：日本特开2016－16023822、专利文献5：日本特开2017－06143823、非专利文献1：annual review of medicine，2006，vol.57，p.513－53324、非专利文献2：neuron.2018aug 8；99(3)：464－47925、非专利文献3：nutrients，2019，vol.11(5)，1165.doi：10.3390/nu11051165非专利文献4：neurosci.2005，vol.25，p.8807－8714.[16177050]26、非专利文献5：neurosci lett.2000，vol.287，p.191－194.[10863027]27、非专利文献6：the journal of nutritional biochemistry，2014，vol.25(7)，p.716－72528、非专利文献7：journal of agricultural and food chemistry，2001，vol.49(8)，p.4102－4112.29、非专利文献8：natural product reports，2019，vol.36，p.714－75230、非专利文献9：molecular nutrition&food research，2020，vol.64(5)，1900890，doi.org/10.1002/mnfr.201900890技术实现思路1、关于痴呆症、抑郁症、精神分裂症等中枢神经系统疾病中的认知机能障碍、抑郁症状，其发病、病情机制有很多未阐明的地方，未充分确立有效的治疗方法。因此，据报道：很多中枢神经系统疾病的患者对治疗药的满意度低。还有报道称，在使用了抗抑郁药的治疗中，感觉到症状因给药而得到改善的患者为约50％左右，给药治疗存在课题。另外，关于痴呆症，作为现有痴呆症药而闻名的乙酰胆碱分解酶抑制药还具有恶心、呕吐、脉缓等副作用，目前也很难通过给药来根治。另一方面，痴呆症、抑郁症、精神分裂症等中枢神经系统疾病一旦发病则很难根治，给社会生活带来影响，还会导致qol降低，因此，认识到通过自我修复实现的预防、未病的重要性。2、能够日常摄取以改善认知机能、记忆力等脑机能的健康食品有若干市售品，作为代表性的参与成分，已知有ω3系脂肪酸。包括dha、epa在内的ω3系脂肪酸的增补剂市场较大，通常的认知度高。不过，在调查了ω3系脂肪酸的增补剂是否对抑郁有用的人体试验中，结论为“不明”。另外，在与阿尔茨海默病、痴呆症和ω3系脂肪酸的增补剂的相关性有关的人体临床中，也没有“有效”的报告。3、此外，以银杏叶提取物为有效成分的增补剂一般认知度也较高，不过，由于禁忌抗血液凝固剂，所以存在不适合中老年人的课题。像这样，用于认知机能的维持改善的增补剂已经有若干市售品，不过，也有使用有限制的产品，几乎没有得到有效效果的增补剂。另外，关于抑郁症状，市售有圣约翰草(药草)的增补剂，不过，由于过量摄取的危险性以及多个与药品相互作用的危险信息，因此，在日常摄取方面存在课题。像这样，用于认知机能或抑郁症状的增补剂也因参与成分而存在课题，几乎没有报道过对人的有效性。4、另一方面，已知：作为绿茶儿茶素的肠内细菌代谢产物之一的5－(3，5－二羟基苯基)－γ－戊内酯及其结合体具有使人神经母细胞瘤sh－sy5y明显增殖的作用(专利文献5)。然而，只确认了促进细胞增殖作用的效果，对于实际的生物体的脑机能，未确认对何种症状具有效果。另外，如果只是使sh－sy5y增殖的效果，则在经口给药时的体内的效果的确认及速效性方面存在课题。5、即，本发明的目的在于，提供含有源自食品的成分作为有效成分的用于中枢神经系统中的脑机能降低所伴随的短期记忆障碍症状、痴呆症、抑郁症、精神分裂症等中枢神经系统疾病中的认知机能障碍以及抑郁症状的改善、发病预防或治疗的脑机能改善剂。6、本发明的发明人就源自食品的成分对伴有认知机能障碍的脑机能降低症状以及抑郁症状的改善作用进行了潜心研究。结果，通过将作为儿茶素代谢产物之一的5－(3，5－二羟基苯基)－γ－戊内酯向小鼠进行经口给药，发现在脑内(大脑皮质)使作为神经递质的乙酰胆碱的细胞外量明显增加。另外，出于确认生物体内的效果的目的而利用小鼠实施多个行动试验，结果，在进行了东莨菪碱给药的健忘模型小鼠中，通过该化合物的给药，明显看到短期作业记忆降低的抑制作用。另外，在进行了lps(lipopolysaccharide)给药的脑内炎症模型小鼠以及长期隔离饲养小鼠中，通过该化合物的给药，确认到抑郁症状的发病抑制作用及改善。此外，还确认到长期隔离饲养小鼠的认知机能障碍的改善作用、认知机能障碍的发病抑制作用。另外，还确认到：通过将该化合物长期给药，能够抑制认知机能障碍的发病。由这些结果发现：5－(3，5－二羟基苯基)－γ－戊内酯为在生物体内有效的具有认知机能障碍及抑郁症状的改善作用以及认知机能障碍及抑郁症状的发病的抑制作用的优异的脑机能改善剂，以至完成本发明。7、本发明提供一种以5－(3，5－二羟基苯基)－γ－戊内酯、该化合物的盐以及该化合物的结合体为有效成分的用于中枢神经系统中的脑机能降低所伴随的短期记忆障碍症状、以及痴呆症、抑郁症、精神分裂症等中枢神经疾病中的认知机能障碍、以及抑郁症状的发病预防、症状改善、或治疗的新型药剂。另外，本发明以源自食品的成分为有效成分，因此，其为能够广泛应用于增补剂、饮食品、医药品等的安全且通用性高的产品，能够实现认知机能障碍、抑郁症状的预防和/或改善。8、5－(3，5－二羟基苯基)－γ－戊内酯被报道为以绿茶儿茶素为代表的黄烷－3－醇的肠内细菌代谢产物。绿茶已有长年日常饮用的饮食历史，可以说在肠道内产生的绿茶儿茶素代谢产物的安全性已得到经验证实。9、即，本发明如下所述。10、[1]一种中枢神经系统疾病的发病预防、治疗和/或症状改善用的脑机能改善剂，其特征在于，含有由下式(i)表示的5－(3，5－二羟基苯基)－γ－戊内酯、该化合物的盐以及该化合物的结合体中的至少一种作为有效成分。11、[化学式1]12、13、(式中，波浪线表示立体构型为r构型或s构型。)14、[2]根据[1]所述的脑机能改善剂，其特征在于，中枢神经系统疾病为神经变性疾病或精神疾病。15、[3]根据[1]所述的脑机能改善剂，其特征在于，中枢神经系统疾病为伴有认知机能障碍的疾病。16、[4]根据[1]所述的脑机能改善剂，其特征在于，通过促进脑内的乙酰胆碱游离，使细胞外乙酰胆碱量增加，从而使毒蕈碱受体活化。17、[5]一种中枢神经系统疾病的发病预防、治疗和/或症状改善用的脑机能改善用组合物，其特征在于，含有[1]至[4]中的任一项所述的脑机能改善剂。18、[6]一种脑机能改善用增补剂，其特征在于，含有[5]所述的组合物。19、[7]一种脑机能改善用饮食品，其特征在于，含有[5]所述的组合物。20、[8]一种脑机能改善用医药品或医药部外品，其特征在于，含有[5]所述的组合物。21、[9]一种乙酰胆碱游离促进剂或脑内细胞外乙酰胆碱量增加剂，其特征在于，含有由下式(i)表示的5－(3，5－二羟基苯基)－γ－戊内酯、该化合物的盐以及该化合物的结合体中的至少一种作为有效成分。22、[化学式2]23、24、(式中，波浪线表示立体构型为r构型或s构型。)25、发明效果26、本发明是一种中枢神经系统中的脑机能降低所伴随的短期记忆障碍症状、以及痴呆症、抑郁症、精神分裂症等中枢神经系统疾病中的认知机能障碍、以及抑郁症状的发病预防、治疗和/或症状改善用的脑机能改善剂，其特征在于，含有5－(3，5－二羟基苯基)－γ－戊内酯、该化合物的盐以及该化合物的结合体中的至少一种作为有效成分。本发明以源自食品成分的成分作为有效成分，因此，安全性高，其效果具有速效性。另外，本发明为能够广泛应用于增补剂、饮食品、医药品等的安全且通用性高的产品。根据本发明，能够提供具有优异的认知机能障碍及抑郁症状的改善、发病预防作用的安全性高的功能性食品、增补剂或医药品。