用于提高母乳微量营养素水平的产前补充组合物

背景技术：1、本公开整体涉及用于提高母乳微量营养素水平的组合物与方法。2、从怀孕前给女性补充营养素可以影响其婴儿日后的健康状况(例如，补充叶酸以降低胎儿/婴儿神经管缺陷的风险)。受孕前与怀孕期补充(例如，受孕前补充与怀孕期补充的组合)营养素混合物对母体营养状况、人乳组成与不同婴儿结果的影响的临床证据要么有限，要么不存在。3、补充多微量营养素在怀孕期很常见，但其对人乳中水平的影响仍不清楚。关于补充营养素在哺乳期期间提高人乳中水平的作用的证据有限，这对于确保母乳喂养新生儿一生中有个健康的开始可能至关重要。例如，锌和维生素d通常是对人类重要的两种微量营养素。4、虽然没有研究发现在怀孕期间专门补充锌并调查其对人乳中锌水平的效应，但是来自印度尼西亚的一项研究测量了组合补充β-胡萝卜素和/或锌连同铁(对照组)和叶酸(对照组)的效应。简言之，170名孕妇(孕龄20周前招募)在怀孕期间仅补充日剂量的β-胡萝卜素(4.5mg)、锌(30mg)或两者，或者安慰剂：铁(30mg)加叶酸(0.4mg)。在产后1个月和6个月时评估她们的微量营养素状态，并在相同时间点采集人乳样本。在哺乳期的第一个月与第六个月之间，组合的所有组的人乳中的视黄醇和锌浓度均明显降低。产后6个月的人乳中的锌含量不受锌或β-胡萝卜素补充的影响。与对照组相比，补充组中的锌浓度未明显变化。在产后1个月和6个月时，安慰剂组中的人乳锌浓度分别为42.1(31.1至51.7)μmol/l和16.8(11.2至24.3)μmol/l。单独补充锌的组的母乳锌浓度在1个月时为49.3(31.3至62.1)μmol/l，在6个月时为15.3(11.8至27.2)μmol/l，而共同补充β-胡萝卜素和锌的组的母乳锌浓度在1个月和6个月时分别为46.7(37.0至61.8)μmol/l和17.7(12.9至27.4)μmol/l。因此，怀孕期间单独补充锌或与β-胡萝卜素组合补充，对产后6个月的锌状态没有影响(dijkhuizen2004)。5、虽然已报告在哺乳期期间补充锌减缓了人乳锌浓度的下降速率，但迄今为止，尚未发现母体摄入锌与人乳锌浓度之间的相关性。类似地，尚未发现母体摄入锌与人乳锌浓度之间的相关性。(dorea 2000，domellof、hemell等人，2004，hannan、faraji等人，2009，donangelo和king 2012，2014，sabatier、garcia-rodenas等人，2019)。6、锌的功能通常包括其大约100种酶的催化活性；其在免疫功能中的作用；其在蛋白质合成中的作用；其在dna合成中的作用；以及其在怀孕、童年和青春期期间的生长发育中的作用。在怀孕期间锌不足可能导致婴儿生长受限。在血浆锌浓度相对较低且bmi较低的女性中，发现怀孕期间补充锌与婴儿出生体重和头围相关联(goldenberg、tamura等人，1995，hess和king 2009)。7、婴儿及儿童的锌不足可能导致感染性疾病的发病率由于免疫功能受抑制而增加。持续锌不足可能导致生长迟缓、食欲不振、易怒、易感染。(simmer和thompson 1985，ackland和michalczyk 2016，dror和allen 2018)。8、在bmi<26kg/m2的女性中，在怀孕期间直至生产补充zn(25mg/天)对婴儿的出生体重和头围有显著影响(goldenberg、tamura等人，1995)。在加拿大极低出生体重婴儿(<1500g)中，持续6个月补充zn(11mg/l对比6.7mg/l)引起线性生长速度提高(friel 1993)。在智利出生时小于胎龄的足月婴儿中，持续6个月补充zn(每天3mg)引起体重增加和身高增加(castillo-durán 1995)。在埃塞俄比亚发育迟缓及非发育迟缓婴儿中，持续6个月补充zn(每周6天，10mg/天)引起发育迟缓婴儿身高增加(对发育迟缓婴儿的影响更大)和体重增加，以及咳嗽、腹泻、发烧和呕吐的发病率降低(umeta 2000)。在足月婴儿中补充zn导致对生长的影响微不足道(radhakrishna 2013，heinig 2006)。9、锌还与婴儿的免疫力有关。例如，荟萃分析得出结论，在发展中国家儿童中补充zn引起腹泻减少18％，以及肺炎感染率降低(black 2003)。在6个月至35个月的印度婴儿中，持续120天补充zn(10mg/天)引起zn不足(<60μg/dl)婴儿的百分比降低，急性下呼吸道感染的发生率降低45％(sazawal 1998)。在小于胎龄的印度婴儿中，从30天龄至284天龄补充zn(5mg/天)引起急性腹泻所致的死亡风险下降，死亡率降低68％(sazawal 2001)。在极低出生体重婴儿中，补充zn引起坏死性小肠结肠炎的风险和死亡率降低(terrin 2013)。10、锌还与婴儿的认知发展有关。例如，荟萃分析表明，在婴儿中补充zn引起一些行为与活动程度的改善，但没有确凿证据(bhatnagar 2001)。11、仅有一项研究在怀孕期间给女性补充营养素，观察到在哺乳期前两个月期间对维生素d活性(vda)的影响。该试验(在新西兰)是一项双盲安慰剂对照试验，其中招募妊娠27周的孕妇，将其分配到安慰剂组，或接受每日口服维生素d3(1,000iu)的组，或接受两个剂量的每日口服维生素d3(2000iu)的组，直到妊娠36周(wall 2015)。该试验测量了入组时、妊娠36周时和脐带血的血清25-羟基维生素d[25(oh)d]，以及产后两周和两个月时的vda。七十五名女性提供人乳样本(44名女性在产后2周和2个月两个时间点均提供人乳样本)。测量人乳中维生素d2、维生素d3、25(oh)d2和25(oh)d3的浓度。人乳vda包含维生素d3和25(oh)d3，因为无法检测到维生素d2和25(oh)d2的浓度。在两周时，平均vda在安慰剂组中为52iu/l，在1,000iu组中为51iu/l，而在2,000iu组中为74iu/l；而在两个月时，平均vda分别为45iu/l、43iu/l和58iu/l。因此可以看出，在怀孕27周至36周期间，母体补充维生素d 2,000iu/d引起母乳vda升高到≥产后2个月的水平(wall 2015)。12、存在冲突的数据支持母体状态以及母体饮食与维生素d的hm状态之间的关联。然而，有证据表明，在哺乳期期间补充更高剂量(1,000iu/d至6,400iu/d)的维生素d增加人乳中维生素d的浓度。母体肥胖显示与人乳25(oh)d浓度呈负相关。(dror 2018，keikha2021)。13、维生素d的功能一般包括促进肠道中的钙吸收以及维持充足的血清钙和磷酸盐浓度，以使得能够发生正常骨矿化，并且预防低血钙性手足搐搦。维生素d也是骨骼生长和骨骼重塑所需的。维生素d充足会预防儿童佝偻病和成人骨软化症。维生素d与钙一起也有助于保护老年人免受骨质疏松症的影响。维生素d的其他功能包括减少炎症，以及调节诸如细胞生长、神经肌肉和免疫功能以及葡萄糖代谢等过程。14、妊娠期间和生命早期严重缺乏维生素d是婴儿和儿童佝偻病的主要原因。在儿童中，缺乏维生素d表现为佝偻病，这是一种以骨组织不能正常矿化从而导致软骨和骨骼畸形为特征的疾病(elder 2014)。除了骨骼畸形和疼痛之外，严重佝偻病也可能导致成长受阻、发育迟缓、低血钙性发作、强直性痉挛、心肌症和牙齿异常(munns 2016，uday 2017)。15、维生素d对于预防儿童维生素d缺乏性佝偻病及其相关肌病至关重要，然而，母体或儿童维生素d浓度为较高水平会预防佝偻病并且可能影响骨骼或胎儿生长或者儿童骨量的证据有限，需要进一步研究。(pettifor 2011)。16、维生素d在婴儿骨骼生长、免疫系统发育和脑发育中起重要作用，但在母乳中以低浓度存在。(dror 2010)。维生素d可能引起年龄别长度/身高z评分(l/haz)略有增加(huey2021)。与安慰剂或无干预相比，维生素d可能引起线性生长、发育迟缓、高钙尿症或高钙血症方面只有很小差异或完全没有差异(huey 2021)。17、荟萃分析表明，怀孕期间母体维生素d缺乏与小于胎龄(sga)相关联(chen 2017)。没有确凿证据表明与感染、喘鸣、湿疹以及神经认知结果有关(dawodu 2013，kovacs2008)。观察研究已表明，可能与呼吸道感染、免疫力和孤独症有关；然而，缺乏进展良好的大型干预试验(fiscaletti 2017)。18、本公开提供了用于提高母乳微量营养素水平的包含锌和/或维生素d的产前补充组合物。技术实现思路1、本公开包括以下认识：在怀孕之前和期间向个体补充包含选自由维生素d、维生素b2、维生素b6、维生素b12和锌组成的组的至少一种化合物的营养组合物/营养补充剂以用于分娩后个体母乳中该至少一种化合物的水平持续增加将代表产前补充剂的突破。实际上，如本文所公开的，在怀孕前和怀孕期间向个体补充含有维生素d、维生素b2、维生素b6、维生素b12和/或锌的营养素混合物的方法引起母乳中这些化合物的水平在分娩后甚至长达12个月内持续增加。