用于治疗胃肠障碍的生理学上可接受的酵母菌组

本发明涉及一种用于治疗胃肠障碍(gastro-intestinal disorder，胃肠紊乱，胃肠疾病)的生理学上可接受的组合物，其包含酵母菌，该治疗可以是预防性治疗或对患有所述障碍的个体的治疗。特别地，根据本发明的组合物适合用于治疗腹泻。特别地，根据本发明的组合物适合用于治疗由病毒感染(如由轮状病毒引起的感染)引起的胃肠障碍。本发明进一步涉及一种包含灭活酵母菌细胞的生理学上可接受的组合物。本发明进一步涉及所述组合物用作药物，用作营养保健品(nutraceutical，营养食品)、特殊医学用途食品和功能性食品的食品添加剂或功能性成分。背景技术：1、益生菌是活的微生物，当以足够量施用时，为宿主带来健康益处。几个世纪以来，早在意识到微生物对健康的潜在益处之前，人类就已经从食品中的微生物(例如发酵奶和酸奶中的微生物)受益。现代含益生菌的营养素和药物是早期发酵食品的直接衍生物。迄今为止，最常见的益生菌来自细菌乳杆菌(lactobacillus)属和双歧杆菌(bifidobacterium)属，但酵母菌也越来越被认为是有效的益生菌生物体。2、一些国际指南推荐使用酵母菌类(yeast-based，基于酵母菌的)益生菌来预防或治疗诸如腹泻等急性胃肠障碍或诸如炎症性肠病(ibd)和肠易激综合征(ibs)等慢性病症。这些酵母菌的益生菌活性被认为是多因素的，并且包括改善肠道屏障功能、病原体竞争性排斥、抗菌肽的产生、免疫调节、微生物群的调节和营养作用。与细菌益生菌相比，酵母菌类益生菌具有许多优势，如更好地承受胃的极端环境以到达肠道，并且对抗生素不敏感，从而在抗生素治疗期间提供产生益生菌作用的可能性。多种酵母菌物种已被证明具有益生菌作用。多种酵母菌已被建议充当益生菌，如属于chrysonilia、德巴利酵母属(debaromyces)、有孢汉逊酵母属(hanseniaspora)、克鲁维酵母属(kluyveromyces)、lachanencea、梅奇酵母属(metschnikowia)、毕赤酵母属(pichia)、啤酒酵母属(saccharomyces)、有孢圆酵母属(torulaspora)和亚罗酵母属(yarrowia)的一些菌株(ogunremi et al.,2015.j applmicrobiol 117:797-808；sugiharto et al.,2018.j adv vet 5(3):332-342；agarbatiet al.,2020.foods 9(3):287；dufosséet al.,2021.j fungi 7(3):177)。3、为了解决对可以对特定病理或功能障碍或对身体和精神一般健康状况两者产生预防性和/或治疗性健康有益影响的新型微生物菌株的需求，us2010/303778提供了一种特定的酿酒酵母(saccharomyces cerevisiae)菌株(保藏于国家微生物培养物保藏中心(collection nationalede cultures de microorganismes)，编号cncm i-3856)和一种特定的布拉氏酵母变种(saccharomyces var.boulardii)酵母菌株(保藏于国家微生物培养物保藏中心，编号cncm i-3799)。所述酵母菌可以例如用于治疗肠道障碍的组合物中。4、急性腹泻是一种严重的健康问题，主要影响儿童。在这一疾病的病原体中，轮状病毒占重症病例的很大比例。在引入针对轮状病毒的口服活疫苗之前，该病毒每年导致估计1.11亿例仅需要家庭护理的腹泻、2500万人次就诊、200万人次住院治疗以及352,000-592,000例小于5岁儿童死亡(中位数为440,000例死亡)(parashar et al.,2003.emerg infectdis 9:565-572)。尽管自2006年以来就没有针对该病毒的新型口服活疫苗，但全球65％的儿童仍未接种疫苗。为了克服这些问题，已经测试了不同的营养干预措施，如益生菌，包括布拉氏酵母、鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)gg(lgg)、罗伊氏乳杆菌(lactobacillus reuteri)和双歧杆菌、益生元和来自牛奶的生物活性组分。5、持续需要提供医学障碍(特别是胃肠障碍，如腹泻、ibd或ibs)的替代治疗可能性。特别地，持续需要提供由病毒感染(如由轮状病毒引起的感染)引起的胃肠障碍的替代治疗可能性。进一步持续需要提供适合改善肠道健康或改善胃肠功能的替代产品。特别地，一个目的是提供一种组合物，与已知的益生菌组合物相比，该组合物适合于提供改善的肠道屏障功能、改善的抗炎作用或针对胃肠感染(特别是针对胃肠病毒感染)的改善的保护，其包含如上文讨论的现有技术中描述的酵母菌。可以解决的一个或多个进一步的目的将从下文的描述中得出。技术实现思路1、我们现已发现，一个或多个所述目的通过提供一种包含至少两种不同酵母菌的特定组合物来实现。2、因此，本发明涉及一种生理学上可接受的组合物，其包含通常作为活性成分的(i)选自由(灭活的)布拉氏酵母酵母菌、布拉氏酵母裂解物、布拉氏酵母细胞壁组分和布拉氏酵母提取物组成的组中的至少一种组分，并且进一步包含(ii)选自由(灭活的)马克斯克鲁维酵母酵母菌、马克斯克鲁维酵母裂解物、马克斯克鲁维酵母细胞壁组分和马克斯克鲁维酵母提取物组成的组中的至少一种组分，该组合物用于治疗医学障碍，特别是胃肠障碍。根据本发明的治疗可以是预防性的(预防)或者该治疗可以是对患有待治疗的医学障碍的个体的治疗。此类治疗可包括治愈医学障碍、减少痛苦、减轻或缓解与所述医学障碍相关的一种或多种症状。3、优选的待治疗的胃肠障碍是与肠道屏障功能损伤相关的障碍。在特别优选的实施方式中，根据本发明的组合物用于治疗腹泻。优选的待治疗的胃肠障碍是由病毒感染引起的障碍，优选由轮状病毒感染引起的障碍，如患有病毒感染的个体中的(急性)腹泻。4、特别地，在治疗患有胃肠病毒感染的个体中，使用包含灭活的布拉氏酵母酵母菌和灭活的马克斯克鲁维酵母酵母菌的组合物已经取得了良好的结果，该组合物基本上不含活的和灭活的酿酒酵母，更特别是使用其中组合物的酵母菌组分基本上由灭活的布拉氏酵母酵母菌和灭活的马克斯克鲁维酵母酵母菌组成的组合物。更特别地，此类治疗可用于治疗急性腹泻。5、此外，本发明涉及一种生理学上可接受的组合物，其包含选自由以下组成的组的灭活的布拉氏酵母酵母菌细胞：布拉氏酵母dsm 33954、布拉氏酵母cncm i-745、布拉氏酵母hansen cbs 5926、布拉氏酵母bld-3、布拉氏酵母cctcc m2012116、布拉氏酵母cncm i-1079、布拉氏酵母atcc mya-796、布拉氏酵母unique28、布拉氏酵母kirkman、布拉氏酵母unisankyo和布拉氏酵母cncm i-3799；以及选自由以下组成的组的灭活的马克斯克鲁维酵母酵母菌细胞：马克斯克鲁维酵母as41、马克斯克鲁维酵母b0399、马克斯克鲁维酵母cidca8154、马克斯克鲁维酵母cbs1553、马克斯克鲁维酵母m3、马克斯克鲁维酵母v21/012435和马克斯克鲁维酵母z17。6、此外，本发明涉及所述生理学上可接受的组合物，其用于维持或改善肠道健康或胃肠功能，用于预防性治疗个体或治疗性治疗患有医学障碍(如胃肠障碍或由一种或多种促炎标志物定义的障碍)的个体。优选的待治疗的胃肠障碍是与肠道屏障功能损伤相关的障碍。在特别优选的实施方式中，根据本发明的组合物用于治疗腹泻、ibd或ibs。关于在治疗中的用途，优选一种或多种标志物选自由il-8、ip-10、mcp-1、tnfα和tnfα/il-10组成的组。关于il-10，据观察，这是调节/抗炎化合物，即使tnfα本身不增加，其浓度也可以降低并导致tnfα/il-10比率增加；该比率也是由一种或多种促炎标志物定义的障碍的相关标志物。优选地，待根据本发明治疗的由一种或多种促炎标志物定义的障碍选自由类风湿性关节炎、骨关节炎、局部皮炎、牛皮癣、过敏和肥胖组成的组。7、根据本发明(供使用)的生理学上可接受的组合物可以用作食品添加剂、饲料添加剂、人类营养中的功能性食品、动物营养中的功能性食品、用于营养保健品的食品添加剂或功能性成分。8、此外，根据本发明(供使用)的生理学上可接受的组合物可以用作益生菌、后生元、副益生菌、益生元、共生元或益生菌替代品。9、此外，本发明涉及一种包含根据本发明的生理学上可接受的组合物或(适合)根据本发明使用的生理学上可接受的组合物的医疗器械(medical device)。10、如下文实施例中所示，已发现根据本发明(供使用)的组合物可有效改善肠道健康的一种或多种相关标志物，如减少肠道上皮细胞和免疫细胞的促炎细胞因子生产(即表明抗炎作用)和跨上皮电阻的增加(即表明对肠道屏障功能的保护得到改善)。因此，包含基于布拉氏酵母的级分(s.boulardii based fraction)、基于马克斯克鲁维酵母的级分(k.marxianus based fraction)和任选的酿酒酵母或其裂解物、细胞壁组分或提取物的组合物可以用于维持肠道健康的治疗中。对这些标志物的作用表明用于治疗以炎症和/或上皮完整性丧失为特征的胃肠障碍(例如腹泻、ibd或ibs)具有积极作用。进一步地，该结果支持该组合物对于治疗胃肠障碍(如(急性)腹泻或胃肠道感染)也有效，因为通过使用促炎刺激物来模拟急性胃肠道感染或用引起腹泻的典型细菌菌株(如大肠杆菌菌株)感染上皮细胞，可以改善肠道健康的一些标志物。另外，该结果支持该组合物在治疗由病毒感染引起的胃肠障碍中也有效，因为观察到该组合物针对轮状病毒感染的保护作用。因此，它可以用作预防剂或治疗患有胃肠障碍的受试者。特别地，通过组合灭活的布拉氏酵母和灭活的马克斯克鲁维酵母，获得了令人惊讶的效果。实施例5支持在没有任何基于酿酒酵母的级分的情况下，(灭活的)布拉氏酵母和(灭活的)马克斯克鲁维酵母的组合在治疗(急性)病毒诱导的腹泻中的协同作用。取决于预期用途，可以优选附加地包含基于酿酒酵母的级分，如灭活的酿酒酵母。在实施例1-4中，说明了如何通过此类组合来改善肠道健康的多种标志物，同时单独的酵母菌无效、效果较差或甚至具有不良影响。尤其是针对mcp-1(图2)、il-8(图3)、在tnf-α/inf-γ挑战后的ip-10和mcp-1(图4和5)以及比率tnf-α/il-10(图7)，说明了所述三种酵母菌级分的组合的协同作用，特别是(灭活的)布拉氏酵母、(灭活的)马克斯克鲁维酵母和(灭活的)酿酒酵母的组合的协同作用。此外，还说明了所述酵母菌组合如何改善肠道上皮完整性，通过肠道细胞单层上跨上皮电阻(teer)的增加来测量(图8、9和10)。11、所述酵母菌或其部分可以各自独立地选自存活的酵母菌细胞和非存活的酵母菌细胞。如实施例所示，这些酵母菌不需要是存活的。因此，本发明人进一步得出结论，所述组合物中的所述布拉氏酵母、酿酒酵母和马克斯克鲁维酵母中的一种、两种或每种可以完全或部分地被布拉氏酵母、酿酒酵母和马克斯克鲁维酵母的酵母菌裂解物、细胞壁材料或酵母菌提取物替代。