一种高尿酸血症非人灵长类动物模型及其构建方

本发明属于实验模型构建领域，具体涉及一种高尿酸血症非人灵长类动物模型及其构建方法。背景技术：1、高尿酸血症的定义为血清尿酸水平升高，通常女性血清尿酸大于6mg/dl或男性大于7mg/dl即可诊断为高尿酸血症。据来自世界范围内的人群调查，高尿酸血症在成年人中的发病率约为0.68-3.9％，且发病率在全球范围内呈上升趋势。已有大量研究表明高尿酸血症与高血压、肥胖、糖尿病、心血管疾病及肾病具有显著相关性，对机体的整体健康具有重要影响。2、膳食嘌呤约占人体每日血清尿酸产量的三分之一，其余的由内源合成。饮食中富含嘌呤的食物，如红肉和海鲜、酒精(尤其是富含酵母嘌呤的啤酒)和含糖饮料也会增加血清尿酸浓度和痛风的风险。在高细胞周转状态(如溶血、横纹肌溶解、肿瘤溶解)嘌呤降解加速或排泄减少(如肾功能不全)时，血清尿酸含量亦会上升。目前针对高尿酸血症的治疗策略主要有三种：(1)抑制尿酸生成：通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶从而减少尿酸的产生，代表药物为别嘌呤醇、非布司他等；(2)促进尿酸排泄：通过阻断肾小管对尿酸盐的重吸收从而增加尿酸排泄，代表药物为丙磺舒、苯溴马隆等；(3)促进尿酸代谢：通过摄入尿酸酶从而将尿酸转化为尿囊素以降低尿酸含量，代表药物为普瑞凯希(pegloticase)等。然而，上述降尿酸药物均存在不同程度的副作用，主要包括胃肠道不适、皮疹及肝脏毒性等，2018年fda对非布司他等药物提出了可能存在肝肾毒性、导致全因死亡率升高的警告。因此，临床中开发更为有效、安全的高尿酸血症管理机制尤为重要。然而目前采用的动物模型均不能适用于高尿酸血症的临床前研究。3、目前高尿酸血症动物模型主要通过啮齿类动物及禽类动物构建，二者最大的差异为是否表达尿酸酶。啮齿类动物包括大鼠及小鼠体内均可表达尿酸酶，可将血清中尿酸转化为溶解度更大的尿囊素，从而从尿液中排泄；因此，啮齿类动物模型建立方法主要包括：1)尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾长期给药；2)高嘌呤饮食造模；3)肾损伤引起排泄减少造模；4)尿酸酶等基因敲除造模。而禽类动物则不表达尿酸酶，血清中尿酸随粪便从泄殖腔排出，饮食中高嘌呤即可引起血清尿酸升高。然而，药物和嘌呤造模均存在模型稳定性问题，并且此两类模型从生理学方面分析，其尿酸代谢途径与人类差异显著，引起高尿酸血症的机制与人类亦不尽相同，均不能良好地模拟人类高尿酸血症发病病理状态，在高尿酸血症引起代谢补偿的反应方面也存在差异，如cn 116942675 a公开了一种利用长期高尿酸血症诱导小鼠痛风模型的建立方法，保持高温高湿环境对小鼠每日给药氧嗪酸钾，但是没有外源性补充嘌呤，啮齿类动物即便尿酸酶受到抑制，其血清尿酸值也需要2～4周才能升高，与人类的尿酸升高状态相去甚远。因此，需要一种更接近人类的动物模型用于高尿酸血症临床前营养干预手段或药物的开发。4、综上可知，啮齿类及禽类动物与人类遗传背景的差异不能很好的模拟人类高尿酸血症的发生发展，且在模型的应用上，小动物在常规采血方法开展药物动力学研究耗损的动物数量较大，不利于动物保护福利。基于此，建立与人类病变相似、疾病谱完整、稳定可靠，同时能更好地模拟人类高尿酸血症发病状态的非人灵长类模型成为领域内下一步炙手可热的研究方向。非人灵长类动物由于其几乎相同的心肺解剖和生理学，是一种较好的模拟人类尿酸代谢并研究与其相关代谢性疾病的模式动物。因此，本发明旨在建立一种非人灵长类食蟹猴的高尿酸血症模型。技术实现思路1、为了克服现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种高尿酸血症非人灵长类动物模型及其构建方法。与啮齿类动物及禽类作为模式动物构建的模型相比，本发明提供的高尿酸血症非人灵长类动物模型具有更好的模拟人类高尿酸血症生理过程的优点，对开展相关领域的营养素及药物研发具有重要意义。2、本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。3、本发明的目的是为了解决现有高尿酸血症模型与人类生理过程差异较大的问题，提供一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法。4、本发明提供了一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法，所述构建方法为对非人灵长类动物进行单独嘌呤给药或嘌呤和氧嗪酸钾联合给药，使该动物出现高尿酸血症症状。5、进一步地，所述构建方法中，所述非人灵长类动物为食蟹猴。6、更进一步地，所述食蟹猴的年龄范围是5-25岁。7、更进一步地，所述食蟹猴的饲养方式为单笼饲养。8、进一步地，所述构建方法中，所述嘌呤的类型为肌苷，即次黄嘌呤核苷。9、进一步地，所述构建方法中，所述嘌呤的单次给药剂量为100-200mg/kg。10、进一步地，所述氧嗪酸钾的单次给药剂量为100-500mg/kg。11、进一步地，所述嘌呤和氧嗪酸钾联合给药的方法为嘌呤和氧嗪酸钾单次给药，或每日氧嗪酸钾给药后嘌呤单次给药。12、进一步地，所述构建方法中，所述嘌呤的给药方式包括但不限于静脉注射、口服、肌肉注射及皮下注射，给药次数为1次或多次。13、进一步地，所述构建方法中，所述氧嗪酸钾的给药方式包括但不限于静脉注射、口服、肌肉注射及皮下注射，给药次数为1次或多次。14、本发明还提供所述一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法构建得到的高尿酸血症非人灵长类动物模型，模型动物在注射肌苷0.5-8h内血液尿酸含量显著上升，反映机体嘌呤代谢呈紊乱状态。15、本发明构建的高尿酸血症非人灵长类动物模型，与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：16、(1)本发明构建的高尿酸血症非人灵长类动物模型，相比啮齿类动物及禽类作为模式动物构建的模型，其生理、病理、解剖结构等与人类更接近，更适用于人类高尿酸血症相关治疗方法、药物以及营养素的临床前研究。17、(2)本发明构建模型的方法简单，构建的模型结果稳定，填补高尿酸血症非人灵长类模型的空白，能够很好的推广应用到高尿酸血症领域的研究。18、(3)本发明联合给药可使尿酸峰值升高，抑制尿酸酶后更能模拟人类餐后尿酸值升高的类似现象；本发明在外源性补充嘌呤的同时，氧嗪酸钾联合给药，更接近人类尿酸升高状态。技术特征：1.一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法，其特征在于，对非人灵长类动物进行单独嘌呤给药或嘌呤和氧嗪酸钾联合给药，使该动物出现高尿酸血症症状。2.根据权利要求1所述一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法，其特征在于，所述非人灵长类动物为食蟹猴。3.根据权利要求2所述一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法，其特征在于，所述食蟹猴的年龄范围是5-25岁；所述食蟹猴的饲养方式是单笼饲养。4.根据权利要求1所述一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法，其特征在于，所述嘌呤的种类为肌苷，即次黄嘌呤核苷。5.根据权利要求1所述一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法，其特征在于，所述嘌呤的单次给药剂量为100-200mg/kg。6.根据权利要求1所述一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法，其特征在于，所述氧嗪酸钾的单次给药剂量为100-500mg/kg。7.根据权利要求1所述一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法，其特征在于，所述嘌呤和氧嗪酸钾联合给药的方法为嘌呤和氧嗪酸钾单次给药，或每日氧嗪酸钾给药后嘌呤单次给药。8.根据权利要求1所述的一种高尿酸血症非人灵长类动物模型的构建方法，其特征在于，所述嘌呤的给药方式包括但不限于静脉注射、口服、肌肉注射及皮下注射；所述氧嗪酸钾的给药方式包括但不限于静脉注射、口服、肌肉注射及皮下注射。9.权利要求1-8任一项所述的构建方法构建得到的高尿酸血症非人灵长类动物模型。10.根据权利要求9所述高尿酸血症非人灵长类动物模型，其特征在于，动物在注射肌苷0.5-8h内血液中的尿酸含量发生显著升高。技术总结本发明公开了一种高尿酸血症非人灵长类动物模型及其构建方法，属于实验动物技术领域。本发明所述构建方法包括：利用非人灵长类动物——食蟹猴作为模式动物，通过氧嗪酸钾口服并静脉注射肌苷给药，使该食蟹猴0.5‑8h内血液尿酸含量显著升高，且该过程可被降尿酸药物别嘌呤醇抑制，基于此可形成非人灵长类的高尿酸血症模型。本发明构建的高尿酸血症非人灵长类模型相较于啮齿类动物构建的模型，可更好的模拟人类高尿酸血症的相关症状及生理过程，对开展相关领域的营养素及药物的研发提供了一个临床前的效果评估工具。技术研发人员：任娇艳,沙婉倩,刘炜受保护的技术使用者：华南理工大学技术研发日：技术公布日：2024/5/16