一种双手性中心巴比妥酸类化合物及其立体发散

本发明属于不对称有机合成，具体涉及一种双手性中心巴比妥酸类化合物及其立体发散合成方法。背景技术：1、生物活性分子的手性在其生物活性方面起着至关重要的作用。天然产物和药物通常含有大量的邻位立体中心，对于合成化学领域而言，建立这些结构单元的立体选择性具有重要的研究价值。在药物开发过程中，具有多个立体中心的候选分子可能具有展现不同生物效应的立体异构体，这凸显了建立高效立体发散合成方法以得到潜在药物候选分子的所有立体异构体的重要性。2、巴比妥酸类药物美索比妥是具有连续手性中心和炔基结构的巴比妥类药物，在牙科领域被广泛用作超短效麻醉剂，选择性地获得巴比妥酸类药物美索比妥的不同立体异构体可用于研究其立体构型与活性关系，并为微调其药物性能提供机会。而协同催化在合成多手性复杂分子中的不对称反应已经成为一种重要的方法，是用于实现构型多样性的综合策略之一，能够在双中心手性碳-碳键形成过程中同时实现立体选择性控制。镍催化的不对称炔丙基化反应是引入内部炔基的有效途径，可用于许多碳-碳和碳-杂原子键的形成。然而，涉及1,3-二羰基亲核试剂的立体发散合成很少能够成功地获得相邻的四元/三元炔丙基立体中心，并在巴比妥酸类药物美索比妥的四种立体异构体构建中得以应用。3、因此，本发明开发了一种使用外消旋的炔丙基碳酸酯和苯并噁唑酸酯为起始材料的ni/cu协同催化的不对称炔丙基化反应。该不对称炔丙基化反应表现出高立体选择性，使得我们能够合成一系列具有特殊骨架结构的双手性中心的炔丙基化产物，并在巴比妥酸类药物美索比妥等生物分子和天然产物合成中得以应用。技术实现思路1、本发明的目的是提供一种双手性中心巴比妥酸类化合物及其立体发散合成方法。本发明双手性中心巴比妥酸类化合物具有连续手性中心和炔基结构的化合物，选择性地获得巴比妥酸类药物美索比妥的不同立体异构体可用于研究其立体构型与活性关系，并为微调其药物性能提供机会。2、本发明双手性中心巴比妥酸类化合物，为具有下式(1)所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的立体异构体：3、4、式中：*代表手性碳原子；取代基r1和r2分别独立选自烷基或芳基；取代基r3选自烷基或烯丙基。5、本发明双手性中心巴比妥酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：6、步骤1：氩气氛围下，将双-(1,5-环辛二烯)镍金属催化剂与手性膦配体l1在有机溶剂中混合预搅20分钟，同时在另一个反应管中将铜金属催化剂与手性膦配体l2在有机溶剂中搅拌约30分钟。将苯并噁唑酯1加入含铜配合物的反应管中，并搅拌约5分钟。然后将炔丙基碳酸酯2加入到含有镍配合物的反应管中，并再搅拌5分钟。最后将镍配合物溶液与铜配合物溶液混合，-10～30℃下搅拌约72小时，直到苯并噁唑酯1完全消耗(通过薄层色谱监测)。随后，将反应混合物浓缩至干燥，通过硅胶柱层析纯化得到所需产物3。而通过选择手性膦配体l1及手性膦配体l2的不同构型组合，可以实现不对称炔丙基化产物3的四种立体异构体。7、步骤2：将不对称炔丙基化产物3溶于干燥的二氯甲烷中，并加入分子筛，在氩气氛围下，于25℃下搅拌10分钟。随后加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(10.0当量)，并搅拌反应混合物48小时。当起始物3完全消耗后，通过过滤分子筛将反应混合物浓缩，得到粗品n-甲基苯并噁唑盐。然后将粗产物溶解于干燥的thf中，并冷却至0℃。通过注射器滴加2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠(2.0当量)，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。随后，依次加入1n盐酸溶液和三氟乙酸(10.0当量)。在50℃下搅拌2小时后，双相反应混合物冷却至25℃，并用乙酸乙酯进行萃取。将组合的有机层干燥过硫酸镁后过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残留物，得到所需产物4；8、步骤3：将化合物4溶于meoh中，加入nh2oh·hcl(1.5当量)和醋酸钠(1.5当量)，将得到的混合物在室温下搅拌12小时。加入饱和nahco3水溶液，用ch2cl2萃取三次，合并有机相并用无水na2so4干燥后真空浓缩。然后将粗品溶解于无水四氢呋喃中，并向搅拌溶液中加入三乙胺(10.0当量)和三氟乙酸酐(5.0当量)，随后将得到的混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用10％nahco3溶液中和，然后用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相并用无水na2so4干燥后真空浓缩，随后通过硅胶柱层析纯化残留物，得到所需产物5；9、步骤4：将化合物5溶于dmf中，加入甲基脲(2.0当量)和naome(2.0当量)，将得到的混合物在-40℃下搅拌12小时。反应完成后，加入水溶液并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水na2so4干燥后真空浓缩，随后通过硅胶柱层析纯化残留物，得到所需产物6；10、步骤5：向化合物6的thf溶液中加入nanh2(3.0当量)，并将所得混合物在50℃下搅拌12小时。然后将反应物冷却至室温后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物溶解在etoh中，然后加入6.0m hcl溶液。将反应混合物在回流条件下搅拌3小时，然后将反应混合物冷却至室温后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥并在真空下浓缩。所得残留物通过硅胶柱层析纯化，最终实现双手性中心巴比妥酸化合物7的立体合成。通过选择手性膦配体l1及手性膦配体l2的不同构型组合制备的不对称炔丙基化产物3的四种立体异构体作为起始底物，可以实现双手性中心巴比妥酸化合物7的立体发散合成。11、步骤1中，双-(1,5-环辛二烯)镍金属催化剂、铜催化剂、手性膦配体l1、手性膦配体l2与苯并噁唑酸酯1的摩尔比为0.05:0.05:0.05:0.05:1～0.1:0.1:0.1:0.1:1；苯并噁唑酸酯1与消旋的炔丙基碳酸酯2的摩尔当量比为1:1～3。12、本发明双手性中心巴比妥酸类化合物的制备路线如下所示：13、14、式中：*代表手性碳原子；取代基r1和r2分别独立选自烷基或芳基；取代基r3选自烷基或烯丙基。15、本发明制备过程中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷。16、本发明制备过程中，所述手性膦配体l1为(r或s)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、(r或s)-5,5'-双(二苯基磷酰)-4,4'-二-1,3-联苯、(r或s)-2,2'-双[二(4-甲基苯基膦)]-1,1'-联萘或(r或s)-5,5'-双(二苯基磷)-四氟-二-1,3-苯二氧杂环。所述手性膦配体l2为1,2-双[(2s,5s)-2,5-二苯基膦]乙烷或1,2-双[(2r,5r)-2,5-二苯基膦]乙烷、(s)-1-[(s)-2-(2'-二苯基膦苯基)二茂铁基]乙基二苯基膦或(r)-1-[(r)-2-(2'-二苯基膦苯基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(s)-(+)-1-[(sp)-2-(2'-二苯基膦苯基)二茂基]乙基二环己基膦或(r)-(+)-1-[(rp)-2-(2'-二苯基膦苯基)二茂基]乙基二环己基膦。17、本发明制备过程中，所述铜催化剂为四氟硼酸四乙腈铜、六氟磷酸四乙腈铜或三氟甲磺酸铜。18、本发明通过ni/cu协同催化的不对称炔丙基化反应关键步骤提供了一种合成双手性中心巴比妥酸类化合物的立体发散合成方法。本发明以消旋的炔丙基碳酸酯和苯并噁唑酸酯化合物为起始原料，以双-(1,5-环辛二烯)镍和铜为协同催化剂，手性膦试剂为配体，经过不对称炔丙基化反应及后续的转化，首次以立体发散合成的方式选择性地精准、快速制备双手性中心巴比妥酸类化合物的四种立体异构体，可用于研究其立体构型与活性关系，并为微调其药物性能提供机会，具有重要的生物医学应用前景。