一种以降冰片烯为疏水基团修饰的EZH2蛋白降解剂

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种以降冰片烯为疏水基团修饰的ezh2蛋白降解剂及其制备方法和应用。背景技术：1、三阴性乳腺癌(tnbc)一般以雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体均缺乏表达为特征，意味着针对这几种受体的内分泌治疗和靶向治疗均无有效手段。ezh2是组蛋白甲基转移酶和polycomb抑制复合物2(prc2)的催化亚单位，ezh2催化组蛋白h3的赖氨酸27的单甲基化、双甲基化和三甲基化(h3k27me3)，组蛋白标记与胞增殖和基因表达有关。ezh2在包括免疫细胞在内的多种细胞类型的正常生物学中起作用，但同时ezh2被发现在许多癌细胞中存在过量表达，其中包括tnbc。研究表明ezh2在tnbc的转移复发中扮演了重要的角色，目前临床使用的ezh2抑制剂由于只能抑制ezh2的酶活，对其非酶活功能无效，疗效有限。而蛋白降解剂可同时抑制酶活和非酶活功能，理论上可发挥更强的抗肿瘤活性，有望成为治疗三阴性乳腺癌的一种有效手段。技术实现思路1、本发明的主要目的是提供一种具有降解ezh2蛋白活性的疏水标签双功能分子。2、本发明提供了一种以降冰片烯为疏水基团的化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式(ⅰ)所示：3、4、其中，n为1-8中任一正整数。5、具体的，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自如下结构：6、7、本发明还提供所述化合物或其药学上可接受的盐在制备ezh2蛋白降解剂中的应用。本发明所述的化合物可以有效的降解ezh2蛋白，且蛋白降解程度呈剂量依赖性。8、本发明所述的化合物通过改变连接子碳链长度，达到既不影响靶蛋白配体与受体的结合能力又能有效地使靶蛋白被泛素连接酶识别的效果。9、优选地，ezh2蛋白降解剂的分子结构式为：10、11、化合物p5可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖，诱导ezh2蛋白降解，且呈剂量依赖性，在mda-mb-231、mda-mb-468和hs578t三种tnbc肿瘤细胞中半数抑制浓度(ic50)分别为：8.12±1.02μm、10.85±0.86μm、13.93±1.94μm。在mda-mb-231细胞中，导致50％ezh2蛋白被降解的药物浓度(dc50)为8.77±1.08μm。12、本发明还提供所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与ezh2蛋白表达异常相关的疾病，例如ezh2蛋白表达异常相关的癌症的药物中的应用，更具体的是制备治疗与ezh2蛋白过量表达相关的疾病，例如与ezh2蛋白过量表达相关的癌症的药物中的应用。13、在一些实施例中，与ezh2蛋白过量表达相关的癌症为弥漫大b细胞淋巴瘤、恶性横纹肌样瘤或乳腺癌。优选地，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。14、本发明的有益效果为：本发明获得了一种以降冰片烯为疏水基团的蛋白降解剂，制备过程简单易行，该蛋白降解剂剂可用于制备ezh2蛋白降解剂，适合于治疗三阴性乳腺癌药物的开发。技术特征：1.一种以降冰片烯为疏水基团的化合物或其药学上可接受的盐，其结构特征如式(i)所示：2.以降冰片烯为疏水基团的化合物或其药学上可接受的盐，结果如下所示：3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物结构如下所示：4.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备ezh2蛋白降解剂中的应用。5.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗ezh2蛋白表达异常相关的疾病的药物中的应用。6.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗ezh2蛋白表达异常相关的癌症的药物中的应用。7.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与ezh2蛋白过量表达相关的疾病的药物中的应用。8.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与ezh2蛋白过量表达相关的癌症的药物中的应用。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述与ezh2蛋白过量表达相关的癌症为弥漫大b细胞淋巴瘤、恶性横纹肌样瘤或乳腺癌。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。技术总结本发明公开一种以降冰片烯为疏水基团修饰的EZH2蛋白降解剂及其制备方法和应用，其结构式如式(Ⅰ)所示，本发明所述的蛋白降解剂制备过程简单易行，该蛋白降解剂可用于制备EZH2蛋白降解剂，适合于治疗三阴性乳腺癌药物的开发。技术研发人员：刘静于,徐盛涛,詹芳怡,谢绍文,霍子瑞,裴捷雨,李博洋,张兴婷受保护的技术使用者：中国药科大学技术研发日：技术公布日：2024/8/16