LiangshaninA及其类似物或衍生物作为JAK3特异性抑制

本发明属于医药应用，尤其涉及到一种liangshanin a及其类似物或衍生物作为jak3特异性抑制剂在抗肿瘤和/或抗炎治疗中的应用。背景技术：1、jaks激酶成员的主要催化底物蛋白是信号转导及转录激活因子家族成员(stats)，而异常的jak-stat信号通常会与许多疾病相关，包括癌症及免疫相关疾病，其中白血病细胞中普遍存在着jak-stat信号通路的持续激活，关键蛋白也成为重点检测的指标之一。而导致stats持续活化的原因通常是上游细胞因子分泌异常、受体或激酶相关位点突变等。同时，作为一种广泛存在于哺乳动物的转录因子，nf-κb家族成员几乎调控了所有的细胞重要进程，从细胞增殖、粘附、凋亡到各种免疫应答、胁迫信号响应、多种炎症反应等等，nf-κb的作用无处不在。特别是在癌症发展中，肿瘤细胞的增殖、转移及浸润、血管生成等等方面。2、近些年来的研究表明，jak-stat3信号与nf-κb信号存在非常紧密的联系，stat3和nf-κb处于一个相互正调控的级联放大循环中。总之，通过特异性抑制jak-stat3信号和nf-κb信号能在很大程度上抑制肿瘤细胞的生存、增殖和迁移。目前以jak-stat为靶点开发药物已成为公认的治疗某些肿瘤尤其是白血病的重要方案，但是尚未出现理想的药物用于临床。技术实现思路1、本发明提供了一种liangshanin a及其类似物或衍生物，其可作为jak3特异性抑制剂作用于jak-stat和nf-κb信号通路中，可在抗肿瘤尤其白血病中，以及抗炎中发挥作用功效。2、为了达到上述目的，本发明提供了一种liangshanin a及其类似物或衍生物作为jak3特异性抑制剂在抗肿瘤和/或抗炎中的应用。3、在上述方案中，liangshanin a是一种天然植物提取物，中文名称为凉山香茶菜素a，可从凉山香茶菜植物中获取，cas：122717-54-8；分子量：330.42，其结构为：4、5、本发明还提供了一种liangshanin a及其类似物或衍生物在制备治疗白血病的药物中的应用。6、作为优选，liangshanin a的类似物选自glaucocalyxin a、glaucocalyxin b、trichorabdal a、lasiokaurin、kamebanin、rosthornin a、rosthornin b、kamebakaurine、effusanin a、eriocalyxin b中的至少一种。7、作为优选，liangshanin a的衍生物选自l-1和l-2中的至少一种，其中，l-1为化合物l-1-1和l-1-2的混合物，其结构式如下：8、9、作为优选，肿瘤细胞选自肺癌细胞、宫颈癌细胞、肺鳞癌细胞、白血病细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞中的至少一种。10、作为优选，肿瘤细胞选自a549和ska人肺癌细胞、hela人宫颈癌细胞、ebc-1人肺鳞癌细胞、reh人急性非b非t淋巴细胞白血病细胞、hel人红白细胞白血病细胞、gdm-1人粒细胞性白血病细胞、hl-60人急性早幼性粒细胞白血病细胞、ccrf-cem人急性t淋巴细胞白血病细胞、jurkat人急性t淋巴细胞白血病细胞、thp-1人单核细胞白血病细胞、cem/c1人急性淋巴细胞白血病细胞、nkm-1人白血病细胞、k562人慢性髓原白血病细胞、mv4-11人急性单核细胞白血病细胞、nb4人急性早幼粒细胞白血病细胞中的至少一种。11、作为优选，肿瘤细胞选自ebc-1人肺鳞癌细胞、hel人红白细胞白血病细胞、hl-60人急性早幼性粒细胞白血病细胞中的至少一种。12、本发明还提供了一种liangshanin a及其类似物或衍生物在制备抑制因细胞因子激活引起的stat3活性的药物中的应用。13、作为优选，所述细胞因子选自白细胞介素6、干扰素α及干扰素γ中的至少一种。14、作为优选，利用反向寻靶技术发现liangshanin a与蛋白结合后超过1000评分的选自jak3、met、mstir、ripk2、map3k3、rock1、kit、ntrk2、frk、alk、eml4、flt3、mdm2、alox12、egfr、ntrk3、bmx、ptk2、prkaa1、bmprib、tnk2、tlr9、ptges、csnk2a1、tek、mapk7中的至少，其中结合能力最高的为jak3。15、本发明还提供了一种白血病治疗药物或抗肿瘤药物，以liangshanin a及其类似物或衍生物为活性成分。16、与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：17、1、本发明旨在发现liangshanin a在jak-stat和nf-κb信号通路中的作用以验证其在抗肿瘤尤其白血病中，以及抗炎的作用功效。具体的，liangshanin及其类似物和衍生物均对不同肿瘤细胞尤其是白血病细胞，其中尤其是对ebc-1、hel及hl-60细胞的生长均有不同程度的抑制作用；liangshanin a及其类似物对肿瘤细胞本底及细胞因子介导的stat3信号通路中的关键蛋白的表达具有抑制作用，且优于中国专利申请(cn103417620b)中公开的溪黄草对stat3磷酸化蛋白表达的抑制作用。进一步的计算机虚拟筛选和反向寻靶技术也发现liangshanin a与jak3的结合评分最高，说明其作用靶点极为可能通过抑制jak3的活性来影响下游信号通路的转导来影响肿瘤细胞的活性。小鼠体内实验也进一步证实了liangshanin a对于实体移植瘤尤其在肺癌、肝癌以及结肠癌中的生长有明显的抑制作用，在cia关节炎模型中发挥明显的抑制炎症的作用。18、2、由于liangshanin a本身是天然中草药的成分，其副作用在可控范围之内，故有很大潜力开发成药物治疗。以liangshanin a为活性成分，可用于制备基于jak3为靶点的抗肿瘤尤其是白血病治疗的药物；以liangshanin a为活性成分，采用药剂学上可接受的工艺和辅料，可制备成各种型的抗肿瘤药物，如各种口服制剂和注射剂等。技术特征：1.liangshanin a及其类似物或衍生物作为jak3特异性抑制剂在抗肿瘤和/或抗炎中的应用。2.liangshanin a及其类似物或衍生物在制备治疗白血病的药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，liangshanin a的类似物选自glaucocalyxin a、glaucocalyxin b、trichorabdal a、lasiokaurin、kamebanin、rosthornin a、rosthornin b、kamebakaurine、effusanin a、eriocalyxin b中的至少一种。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，liangshanin a的衍生物选自l-1和l-2中的至少一种，其中，l-1为化合物l-1-1和l-1-2的混合物，其结构式如下：5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，肿瘤细胞选自肺癌细胞、宫颈癌细胞、肺鳞癌细胞、白血病细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞中的至少一种。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，肿瘤细胞选自a549和ska人肺癌细胞、hela人宫颈癌细胞、ebc-1人肺鳞癌细胞、reh人急性非b非t淋巴细胞白血病细胞、hel人红白细胞白血病细胞、gdm-1人粒细胞性白血病细胞、hl-60人急性早幼性粒细胞白血病细胞、ccrf-cem人急性t淋巴细胞白血病细胞、jurkat人急性t淋巴细胞白血病细胞、thp-1人单核细胞白血病细胞、cem/c1人急性淋巴细胞白血病细胞、nkm-1人白血病细胞、k562人慢性髓原白血病细胞、mv4-11人急性单核细胞白血病细胞、nb4人急性早幼粒细胞白血病细胞中的至少一种。7.liangshanin a及其类似物或衍生物在制备抑制因细胞因子激活引起的stat3活性的药物中的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细胞因子选自白细胞介素6、干扰素α及干扰素γ中的至少一种。9.根据权利要求1、2或7所述的应用，其特征在于，利用反向寻靶技术发现liangshanina与蛋白结合后超过1000评分的选自jak3、met、mstir、ripk2、map3k3、rock1、kit、ntrk2、frk、alk、eml4、flt3、mdm2、alox12、egfr、ntrk3、bmx、ptk2、prkaa1、bmprib、tnk2、tlr9、ptges、csnk2a1、tek、mapk7中的至少，其中结合能力最高的为jak3。10.白血病治疗药物或抗肿瘤药物，其特征在于，以liangshanin a及其类似物或衍生物为活性成分。技术总结本发明提供了一种Liangshanin A及其类似物或衍生物作为JAK3特异性抑制剂在抗肿瘤和/或抗炎治疗中的应用，属于医药应用技术领域。本发明旨在发现Liangshanin A在JAK‑STAT和NF‑κB信号通路中的作用以验证其在抗肿瘤尤其白血病中，以及抗炎的作用功效。由于Liangshanin A本身是天然中草药的成分，其副作用在可控范围之内，故有很大潜力开发成药物治疗。以Liangshanin A为活性成分，可用于制备基于JAK3为靶点的抗肿瘤尤其是白血病治疗的药物；以Liangshanin A为活性成分，采用药剂学上可接受的工艺和辅料，可制备成各种型的抗肿瘤药物，如各种口服制剂和注射剂等。技术研发人员：杨金波,宋巧玲,张心心,唐宇,周铭铭受保护的技术使用者：中国海洋大学技术研发日：技术公布日：2024/8/16