杂环化合物及其用途的制作方法

本发明涉及一种杂环化合物，特别是具有食欲素2型受体激动剂活性的杂环化合物。背景技术：1、食欲素是在外侧下丘脑及其周围区域稀疏定位的特定神经元中特定产生的神经肽，并且由食欲素a和食欲素b两种亚型组成。食欲素a和食欲素b都是食欲素受体的内源性配体，所述食欲素受体是主要存在于脑中的g蛋白偶联受体，并且已知食欲素受体有1型和2型两种亚型(非专利文献1)。2、由于产生食欲素的神经元(食欲素神经元)位于摄食中枢附近并且食欲素肽的脑室内施用导致食物摄入量增加，因此食欲素最初作为具有摄食行为调节的神经肽而引起关注。然而，此后据报道狗嗜睡症的原因是食欲素2型受体的遗传变异(非专利文献2)，并且食欲素在控制睡眠和觉醒中的作用也受到关注。3、从使用具有变性的食欲素神经元的转基因小鼠和通过将此小鼠与过度表达食欲素的转基因小鼠杂交获得的双转基因小鼠的研究中，阐明了由食欲素神经元变性而出现的嗜睡症样症状由于食欲素的持续表达而消失。类似地，当将食欲素肽脑室内施用于具有变性的食欲素神经元的转基因小鼠时，也观察到嗜睡症样症状的改善(非专利文献3)。食欲素2型受体敲除小鼠的研究已经表明，食欲素2型受体对于维持唤醒很重要(非专利文献4、非专利文献5)。这样的背景表明，食欲素2型受体激动剂成为用于嗜睡症的治疗药物或展现出过度嗜睡的其他睡眠障碍的治疗性药物(非专利文献6)。4、另外，表明选择性作用于食欲素2型受体的肽激动剂会改善小鼠因高脂肪饮食负荷引起的肥胖症(非专利文献7)。5、另外，表明食欲素肽的脑室内施用缩短了大鼠的全身麻醉时间(非专利文献8)。6、另外，表明患有睡眠呼吸暂停综合征的患者显示出在血浆中低的食欲素a浓度水平(非专利文献9)。7、另外，表明食欲素肽的脑室内施用会改善具有认知功能障碍的衰老加速模型小鼠(samp8)的记忆保留(非专利文献10)。8、另外，表明食欲素2型受体激动剂将是用于心力衰竭的治疗性药物(专利文献1、非专利文献11)。9、另外，表明帕金森病患者的日间嗜睡是由食欲素神经脱落(fallout)引起的(非专利文献12)。10、另外，表明食欲素调节骨形成和骨质流失，并且食欲素2型受体激动剂将是用于诸如骨质疏松症、类风湿性关节炎等与骨质流失相关的疾病的治疗性药物(专利文献2)。11、另外，表明食欲素受体激动剂可用于预防或治疗脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克，因为在脓毒性休克模型小鼠中通过从外周仅连续施用食欲素显著改善了死亡率(专利文献3)。12、因此，具有食欲素2型受体激动剂活性的化合物预期可作为新型治疗性药物用于嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、诸如昏迷等意识障碍、伴有嗜睡症样症状的嗜睡症综合征、伴有日间睡眠过度的睡眠过度综合征(例如，帕金森病、吉兰-巴雷(guillain-barre)综合征和克莱李文(kleine levin)综合征)、阿尔茨海默病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质流失相关的疾病、脓毒症等，此外作为麻醉拮抗剂，一种用于由麻醉引起的副作用和并发症的预防性或治疗性药物。13、作为磺酰胺衍生物，报道了由下式表示的化合物14、15、其中每个符号如文献(专利文献4)中所述。16、另外，作为具有食欲素2型受体激动剂活性的化合物，已经报道了以下化合物。17、由下式表示的化合物：18、19、其中每个符号如文献(专利文献5)中所述。20、由下式表示的化合物：21、22、其中每个符号如文献(专利文献6)中所述。23、由下式表示的化合物：24、25、其中每个符号如文献(专利文献7)中所述。26、由下式表示的化合物：27、28、其中每个符号如文献(专利文献8)中所述。29、由下式表示的化合物：30、31、其中每个符号如文献(专利文献9)中所述。32、由下式表示的化合物：33、34、其中每个符号如文献(专利文献10)中所述。35、由下式表示的化合物：36、37、其中每个符号如文献(专利文献11)中所述。38、希望开发出具有食欲素2型受体激动剂活性的新型化合物。39、[文献列表]40、[专利文献]41、[专利文献1]wo 2015/073707 a142、[专利文献2]wo 2015/048091 a143、[专利文献3]wo 2015/147240 a144、[专利文献4]wo 2012/137982 a945、[专利文献5]wo 2017/135306 a146、[专利文献6]wo 2018/164191 a147、[专利文献7]wo 2018/164192 a148、[专利文献8]wo 2019/027003 a149、[专利文献9]wo 2019/027058 a150、[专利文献10]wo 2020/004536 a151、[专利文献11]wo 2020/004537 a152、[非专利文献]53、[非专利文献1]cell,第92卷,573-585,199854、[非专利文献2]cell,第98卷,365-376,199955、[非专利文献3]proc.natl.acad.sci.usa,第101卷,4649-4654,200456、[非专利文献4]cell,第98卷,437-451,199957、[非专利文献5]neuron,第38卷,715-730,200358、[非专利文献6]cnsdrugs,第27卷,83-90,201359、[非专利文献7]cell metabolism,第9卷,64-76,200960、[非专利文献8]neuroscience,第121卷,855-863,200361、[非专利文献9]respiration,第71卷,575-579,200462、[非专利文献10]peptides,第23卷,1683-1688,200263、[非专利文献11]journal of the american college of cardiology.第66卷,2015,第2522-2533页64、[非专利文献12]brain.第130卷,2007,第1586-1595页技术实现思路1、本发明要解决的问题2、本发明的目的是一种具有食欲素2型受体激动剂活性的杂环化合物。3、解决问题的手段4、本发明诸位发明人发现由下式(i)表示的化合物或其盐(在本说明书中有时称为化合物(i))具有食欲素2型受体激动剂活性。作为进一步研究的结果，他们已经完成了本发明。5、因此，本发明涉及以下内容。6、[1]一种由式(i)表示的化合物：7、8、其中9、r1是任选经取代的c1-6烷基、任选经取代的单或二-c1-6烷基氨基、任选经取代的c3-6环烷基、或任选经取代的3至14元非芳族杂环基；10、r2是氢原子、氟原子、任选经取代的c1-6烷基、或任选经取代的c3-6环烷基；11、r3是酰基、任选经取代的c1-6烷基、任选经取代的c3-6环烷基、任选经取代的c6-14芳基、任选经取代的3至14元非芳族杂环基、或任选经取代的5至14元芳族杂环基；并且12、环a是任选地进一步经取代的c6-14芳族烃环或任选地进一步经取代的5至14元芳族杂环，13、或其盐。14、[2]根据上述[1]所述的化合物或盐，其中15、r1是16、(1)c1-6烷基，17、(2)单或二-c1-6烷基氨基，或18、(3)c3-6环烷基；19、r2是20、(1)氢原子，21、(2)氟原子，或22、(3)c1-6烷基；23、r3是24、(1)c1-6烷基-羰基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代25、(a)卤素原子，26、(b)羟基，和27、(c)氰基，28、(2)c1-6烷氧基-羰基，29、(3)c3-10环烷基-羰基(所述c3-10环烷基-羰基的c3-10环烷基部分是任选桥接的)，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代30、(a)卤素原子，31、(b)羟基，32、(c)氰基，和33、(d)c1-6烷基，34、(4)3至14元非芳族杂环基羰基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代35、(a)卤素原子，36、(b)羟基，和37、(c)c1-6烷基，38、(5)单或二-c1-6烷基-氨基甲酰基，39、(6)n-c1-6烷基-n-c1-6烷氧基-氨基甲酰基，或40、(7)n-c1-6烷基-n’,n’-二-c1-6烷基肼-羰基；并且41、环a是42、(1)苯环43、所述苯环进一步被一个选自以下的取代基取代44、(a)c6-14芳基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代45、(i)卤素原子，46、(ii)任选卤化的c1-6烷基，和47、(iii)任选卤化的c1-6烷氧基，和48、(b)5至14元芳族杂环基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代49、(i)任选地被1至3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的c1-6烷基，50、(ii)c1-6烷氧基，51、(iii)卤素原子，和52、(iv)c1-6烷氧基-羰基，并且53、所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子取代，或54、(2)5或6元芳族杂环，其进一步被一个c6-14芳基取代，所述c6-14芳基任选地被1至3个卤素原子取代。55、[3]根据上述[1]所述的化合物或盐，其中56、r1是57、(1)c1-6烷基，58、(2)单或二-c1-6烷基氨基，或59、(3)c3-6环烷基；60、r2是61、(1)氢原子，或62、(2)氟原子；63、r3是64、(1)任选地被1至3个羟基取代的c1-6烷基-羰基，65、(2)c3-10环烷基-羰基(所述c3-10环烷基-羰基的c3-10环烷基部分是任选桥接的)，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代66、(a)卤素原子，和67、(b)羟基，68、(3)3至8元单环非芳族杂环基羰基，或69、(4)单或二-c1-6烷基-氨基甲酰基；并且70、环a是苯环71、所述苯环进一步被一个c6-14芳基取代，所述c6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代72、(i)卤素原子，和73、(ii)任选卤化的c1-6烷基，并且74、所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子取代。75、[4]根据上述[1]所述的化合物或盐，其中76、r1是77、(1)c1-6烷基，或78、(2)单或二-c1-6烷基氨基；79、r2是80、(1)氢原子，或81、(2)氟原子；82、r3是83、(1)任选地被1至3个羟基取代的c1-6烷基-羰基，84、(2)3至8元单环非芳族杂环基羰基，或85、(3)单或二-c1-6烷基-氨基甲酰基；并且86、环a是苯环87、所述苯环进一步被一个c6-14芳基取代，所述c6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代88、(i)卤素原子，和89、(ii)c1-6烷基，并且90、所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子取代。91、[5]n’-{(2s,3r,4s)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-n,n-二甲基磺酰胺或其盐。92、[6]n-[(2s,3r)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐。93、[7]n-{(2s,3r)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐。94、[8]一种药剂，其包含根据上述[1]至[7]中任一项所述的化合物或盐。95、[9]根据上述[8]所述的药剂，其为食欲素2型受体激动剂。96、[10]根据上述[8]所述的药剂，其为用于预防或治疗嗜睡症的药剂。97、[11]根据上述[1]至[7]中任一项所述的化合物或盐，其用于预防或治疗嗜睡症。98、[12]一种激活哺乳动物的食欲素2型受体的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据上述[1]至[7]中任一项所述的化合物或盐。99、[13]一种用于预防或治疗哺乳动物的嗜睡症的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据上述[1]至[7]中任一项所述的化合物或盐。100、[14]根据上述[1]至[7]中任一项所述的化合物或盐用于制造用于预防或治疗嗜睡症的药剂的用途。101、发明效果102、本发明的化合物具有食欲素2型受体激动剂活性，并且可用作用于预防或治疗嗜睡症的药剂。